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8.2: Introdução aos pontos de verificação do ciclo celular - Biologia

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8.2: Introdução aos pontos de verificação do ciclo celular

Câncer de fígado (carcinoma hepatocelular)

Shane O’Grady, Matthew W. Lawless, em Epigenetic Cancer Therapy, 2015

8.2 Parada do Ciclo Celular

A parada do ciclo celular foi o primeiro efeito identificado dos inibidores de HDAC nas células cancerosas. Os inibidores de HDAC são capazes de causar uma parada do ciclo celular em uma ampla gama de células, incluindo numerosas formas de câncer e células cancerosas e não cancerosas [51]. O tipo de parada parece ser dependente da concentração: o bloqueio da atividade da desacetilase em tumores geralmente produz uma parada G1 quando usado em baixas concentrações, mas concentrações mais altas tendem a ser citotóxicas com células sobreviventes exibindo paradas G1 / S e G2 / M [52, 53]. O inibidor da quinase dependente da ciclina p21 está comumente implicado na parada do ciclo celular mediada por HDAC [53,54]. O tratamento de células tumorais com inibidores de HDAC resulta em aumento da acetilação de histonas associadas com as regiões promotoras e codificadoras do gene p21 e um aumento resultante nos níveis de expressão da proteína 1 (p21) que interage com CDK [55]. Curiosamente, foi relatado que a indução de p21 mediada por HDAC atua independentemente da proteína supressora de tumor 53 (p53) [56]: uma característica útil para um agente anticâncer, considerando a frequência com que o p53 sofre mutação em células cancerosas transformadas.

A inibição de HDAC foi mostrada como um potente detentor do ciclo celular em linhas de células de câncer de fígado. TSA induz a parada do ciclo celular em células HepG2 e Huh-7 [48]. A parada do ciclo celular está frequentemente associada a níveis aumentados de células com um fenótipo diferenciado de hepatócitos [47,48,57].


8.2: Introdução aos pontos de verificação do ciclo celular - Biologia

A célula é a unidade básica estrutural e funcional da vida. A célula é a menor e mais simples unidade capaz de realizar todas as atividades vitais. No organismo unicelular, uma única célula realiza todas as atividades vitais. Portanto, uma célula é considerada como a unidade estrutural e funcional da vida. Biologia celular é a biologia que lida com a estrutura e função das células.

Descoberta de celular

R. Hooke observou pela primeira vez a célula ao microscópio. O tipo de célula que ele observou é a célula vegetal (células mortas), por exemplo, a célula da cortiça. Ele deu o termo célula onde a célula é o espaço oco ou câmara. A.V. fígado gancho primeiro observou células vivas. por exemplo, protozoários R.B.C. espermatozóides. M.J. Schledemand T. Schwann é teoria celular formulada.

Teoria celular ou princípio celular

Declaração da teoria celular

  • Todos os organismos vivos são constituídos pela célula e seus produtos.
  • As células são a unidade básica e estrutural da vida.
  • Todas as células são basicamente semelhantes em estrutura e composição química.
  • Uma célula é uma pequena massa de protoplasma contendo um núcleo, citoplasma, organelas celulares e permanece coberto pela membrana celular.
  • As funções dos organismos vivos são o resultado de funções e interações das células que constituem o corpo desse organismo vivo.
  • Todas as novas células surgem ou se originam de células pré-existentes. Esta declaração foi dada pela primeira vez por R. Virchow.
  • A vida passa de uma geração para outra na forma de uma célula viva chamada gameta.
  • A informação genética é armazenada e expressa dentro da célula.
  • O crescimento dos organismos depende da divisão celular e do crescimento celular.

Expectativas para a teoria celular

  • Vírus: Porque não possuem estrutura celular.
  • Bactérias e algas verde-azuladas ou cianobactérias: Porque não têm um núcleo verdadeiro ou delimitado por uma membrana.
  • Estrutura cenocítica (citoplasma multinuclear), por exemplo, hifa de muco ou bolor de pão.
  • RBC: Porque falta o núcleo.

A totipotência celular

fonte: www.biologydiscussion.com Experimento de Steward sobre totipotência celular em cenoura

Refere-se que cada parte vegetativa viva de plantas vivas tem todas as potencialidades para crescer e se tornar uma nova planta. Foi declarado pela primeira vez pelo botânico alemão Haberlandt (1902), mas depois foi provado experimentalmente por F.C. Steward e seu colega de trabalho em 1950.

Experiência do Steward

  • No início, eles pegaram pequenos pedaços do tecido do floema de raízes de cenoura compostas de células não vivas maduras e colocaram em um meio nutriente líquido contendo leite de coco.
  • O agrupamento de células ficou livre um do outro após agitar o meio suavemente.
  • Alguns deles se multiplicaram e formaram aglomerados de enraizamento.
  • O agrupamento de células foi então transferido para outro tubo contendo meio semissólido da mesma composição.
  • Aqui, uma nova planta foi formada que foi então transferida para os vasos e desenvolvida em plantas com flores.
  • A partir desse experimento, Steward concluiu que mesmo as células maduras, quando separadas do corpo da planta, têm a capacidade de se desenvolver em novas plantas. Isso foi conhecido como totipotência celular.

Estrutura importante de organismos unicelulares

  • A célula é grande e consiste em organelas necessárias aos processos vitais.
  • A célula deve ser suficientemente grande para acomodar as numerosas organelas. Os organismos unicelulares têm certas limitações de tamanho e forma.
  • Um organismo unicelular não pode exibir a ampla faixa de diferenciação, o que leva a uma maior eficiência.
  • Qualquer dano à célula pode levar à morte do organismo. Eles são suscetíveis a danos.
  • O tamanho da célula varia de 11 & microm a 1 mm.

Estrutura importante de organismos multicelulares.

  • O corpo é composto por muitas células e diferentes células desempenham diferentes funções.
  • As células de organismos multicelulares são diferenciadas para desempenhar funções específicas.
  • Eles têm melhor adaptabilidade ou maior capacidade de sobrevivência, pois as células mortas e gastas são continuamente substituídas pelas novas células.
  • Eles são mais eficientes e realizam o número de atividades com a ajuda de diferentes tipos de células.

Tudo

Tipos de célula

Com base nas células do núcleo são categorizadas em 2 tipos, elas são

  • Célula procariótica (pró-núcleo cariótico primitivo). Por exemplo, Monera, Bactéria, Cianobactéria, Alga Verde-azulada
  • Células eucarióticas (núcleo Eu-True Karyon). Ex: Protista- Amoeba, Mycota- Fungi Plantae- Plants Animalia- Animals.

Ausência de núcleo verdadeiro ou bem organizado ou delimitado por membrana. Mas em vez disso, um tipo primitivo ou o chamado núcleo incipiente está presente.

O núcleo incipiente é caracterizado pela ausência de uma membrana nuclear e o material genético consiste em uma fita de DNA nua, altamente dobrada, sem proteína histona.

A presença de um verdadeiro núcleo delimitado por membrana e o material genético sempre permanecem associados à proteína histona.


Potenciais bioquímicos e farmacoterapêuticos do licopeno na descoberta de drogas

18.6.2.1 Licopeno como antiproliferação e apoptose

A quinase regulada por sinal extracelular (ERK) é uma das principais vias regulatórias para controlar o processo de proliferação, apoptose e diferenciação celular [108]. O licopeno pode inibir a fosforilação das vias da quinase regulada por sinal extracelular (ERK) em células de câncer gástrico e de hepatocarcinoma [109,110]. As vias de sinalização ERK podem regular os pontos de verificação do ciclo celular e a divisão celular. O licopeno pode aumentar a fase G0-G1 e reduzir a fase S em células de câncer gástrico humano HGC-27. Este estudo demonstrou que o licopeno pode participar na antiproliferação de células cancerosas gástricas, induzindo a parada do ciclo celular [109]. A apoptose é a proteína Bcl-2 de morte celular programada naturalmente, responsável pela sobrevivência das células ou conhecida como proteína antiapoptótica, por meio da redução da ativação das caspases 3 e 8 [111,112]. O composto natural licopeno é responsável pela diminuição do nível da proteína Bcl-2 e aumento do nível de Bax, caspase 3 e caspase 8 nas células cancerosas gástricas, que levam à apoptose [104].

Hoje em dia, o licopeno tem sido tradicionalmente utilizado como preventivo da quimio para o tratamento do câncer em células tumorais humanas, ratos e coelhos. No caso da leucemia (tipo de câncer), é muito difícil de tratar, mas o licopeno é a opção para prevenir o câncer em estágio inicial [113]. A concentração de licopeno no plasma humano foi encontrada naturalmente maior em comparação com o β-caroteno que possui alto potencial preventivo contra vários tipos de câncer humano, como próstata, câncer gástrico, câncer de mama e tumor de cólon e pulmão [114-119]. Sahin et al. [120] demonstraram os efeitos do licopeno na migração e na inibição da formação de tubos em células endoteliais vasculares umbilicais humanas [120]. Em outro estudo, o licopeno dependente da dose, inibe o crescimento do tumor em camundongos nus xenotransplantados com o carcinoma da próstata PC-3 e o estudo das linhas celulares de carcinoma hepatocelular Sk-Hep-1 provoca efeitos antiangiogênicos [121]. O licopeno pode ser incluído na dieta deficiente em licopeno humano e também usado em indústrias onde a extinção de oxigênio é necessária. A contribuição e o papel significativo do licopeno vegetal na prevenção de diversos cânceres são evidentes e podem ser mais necessários aos aspectos farmacológicos.


Notas rápidas sobre o ciclo celular

Aqui está uma compilação de notas sobre o Cell Cycle. Depois de ler essas notas, você aprenderá sobre: 1. Introdução ao ciclo celular 2. Fases do ciclo celular 3. Pontos de verificação do ciclo celular 4. Regulação do ciclo celular em leveduras.

Nota # 1. Introdução ao ciclo celular:

O crescimento de uma planta envolve a divisão das células junto com outros aspectos associados do metabolismo. A progressão de uma divisão celular para a seguinte é um processo cíclico, o ciclo celular, que representa o período entre duas divisões consecutivas.

Durante o tempo, a célula deve replicar seu conteúdo e então organizar a distribuição de seus componentes igualmente entre duas células-filhas. A duração do ciclo celular varia muito de uma célula para outra, por exemplo, em células embrionárias dura alguns minutos, em Allium cepa é de aproximadamente 12 horas, algumas vezes pode ser mais de 24 horas.

Nota # 2. Fases do ciclo celular:

O ciclo celular é dividido em duas partes fundamentais e tímidas - interfase e fase de divisão.

A interfase é o período do final de uma divisão celular até o início da próxima divisão. O termo fase de repouso é algumas vezes usado para essa fase, que é um nome impróprio, mais precisamente chamado de fase metabólica. A fase é caracterizada por uma alta taxa de metabolismo envolvendo o metabolismo de proteínas e ácidos nucléicos. Nesta fase, a célula aumenta de tamanho devido à alta taxa de crescimento.

A interfase constitui o período mais longo do ciclo celular e é subdividida em três fases sucessivas - G1, S e G2. O S ou fase sintética é a fase intermediária entre G1 fase de crescimento (gap-1) e G2 fase de crescimento (gap-2).

A replicação do DNA é realizada durante a fase S. Em G1, a taxa metabólica celular é alta e ocorre a síntese de mRNA, tRNA, rRNA e proteínas; a síntese celular intensiva também ocorre em G2 Estágio. G2 é seguida pela fase divisionária (Fig. 5.1).

A fase divisional ou fase M envolve a divisão do núcleo (cariocinese) e a divisão do citoplasma (citocinese). A divisão celular no reino vegetal, especialmente em eucariotos, são de dois tipos & # 8211 Mitose e Meiose. A divisão mitótica ocorre em células somáticas ou corporais e é responsável por manter a constância do número de cromossomos em todas as células de um indivíduo.

A meiose, por outro lado, ocorre nos órgãos reprodutivos e é responsável pela formação de gametas ou esporos após reduzir pela metade o número de cromossomos. O primeiro também é conhecido como equacional ou homotípico, onde o último é denominado como divisão celular reducionária ou hetero & típica.

Um ciclo celular regular existe apenas para células em crescimento, as células diferenciadas não entram na fase S, pararam de se dividir e pararam em um estado sem ciclo denominado G0 estado (fase Quiscent). Eles se retiraram indefinidamente do ciclo celular ou podem permanecer presos temporariamente e, em resposta a algum estímulo, voltam a entrar no G1 Estágio.

Fases S sucessivas sem entrar na fase divisionária levam à endopoliploidia por endomitose.

Nota # 3. Pontos de verificação do ciclo celular:

Os eventos sequenciais do ciclo celular são dirigidos por um sistema de controle do ciclo celular distinto. Os sinais são transmitidos dentro da célula por vias de transdução de sinal. As células têm seus sinais de parada incorporados que interrompem o ciclo celular nos pontos de verificação até que sejam substituídos por sinais de avante. Um ponto de verificação no ciclo celular é um ponto de controle crítico onde os sinais de pare e vá em frente regulam o ciclo.

Muitos sinais registrados em pontos de verificação vêm de processos celulares e, às vezes, os pontos de verificação registram sinais de fora da célula.

Existe uma série de check & shypoints que se referem aos pontos de monitoramento de eventos do ciclo celular como replicação de DNA, reparo de danos ao DNA, montagem do fuso, congresso de cromossomos e separação de cromátides / cromossomos em pólos opostos, gerando sinais em caso de erros nos processos e interromper o ciclo celular em pontos específicos.

Assim, no ciclo celular, existem três tipos principais de pontos de verificação:

(ii) ponto de verificação de replicação de DNA,

Um grande número de mutantes do ciclo celular foi isolado para esses pontos de verificação.

No ciclo celular, os pontos de verificação foram identificados em três estágios (Fig. 5.24A):

(eu) G1 posto de controle:

Transição de G1 fase (início),

(ii) G2 posto de controle:

Transição de G2 para a fase M,

(iii) Ponto de verificação da fase M:

Dentro da própria mitose / meiose.

Estudos recentes indicam a presença de quatro pontos de verificação no ciclo celular, conforme explicado na Fig. 5.24B.

G1 Ponto de verificação (ponto de verificação de danos ao DNA):

É também chamado de & # 8216ponto de restrição & # 8217 e é mais importante na fase inicial do ciclo celular. Se a célula receber um sinal de avante no G1 ponto de verificação, geralmente completa o ciclo celular e se divide. Se não receber o sinal de verde, a célula sai do ciclo celular e muda para um estado de não divisão, o G0 Estágio.

Este ponto de verificação monitora o DNA danificado, que detecta danos no DNA e não permite a entrada da célula na fase S até que o dano seja reparado.

Este check & shypoint bloqueia a progressão para a fase S por inibição e timidez do complexo S-Cdk. O DNA danificado estimula a transcrição de muitos genes que codificam as proteínas que se ligam ao S-Cdk, inibe sua atividade e, portanto, bloqueia a entrada na mitose.

Em mamíferos, uma proteína do gene p 53 causa atraso na entrada de células com DNA danificado no fago S e mutação no gene p 53, portanto, causa câncer devido ao aumento da frequência de câncer promovendo alterações genéticas. A proteína p 53 bloqueia a atividade de Cdks e foi apelidada de & # 8216Watchman & # 8217 porque o dano ao DNA é detectado por ela (Fig. 5.25a).

G2 Checkpoint (Replicação de DNA / DNA Dam & shyage Checkpoint):

É o ponto de controle envolvido no direcionamento da célula para a fase M. Isso é desencadeado por MPF (Fator de Promoção de Maturação ou Fator de Promoção de Fase M), que é um complexo ciclina-Cdk (Cdk & # 8211 ciclina dependente de quinase). Promove a mitose por fosforilação de uma variedade de outras proteínas quinases.

Este ponto de verificação monitora o DNA não replicado e danificado, o que retarda a mitose até que a replicação do DNA esteja completa e o dano ao DNA seja reparado. Entrada mitótica de G1 as células são retardadas na levedura pelo gene rad 9.

O DNA danificado envia um sinal para uma série de proteínas quinases que bloqueiam a desfosforilação e ativação de M-Cdk, bloqueando a entrada na mitose (Fig. 5.25b). Células normais tratadas com hidroxiureia, inibidor da síntese de DNA, ativam e inibem esse mecanismo de checkpoint que prende as células na fase S, retardando assim a mitose.

Ponto de verificação da fase M (ponto de verificação do anexo do fuso):

Ele garante que todos os cromossomos estejam devidamente fixados ao fuso na placa metafásica antes da anáfase. Um sinal para atrasar a anáfase se origina no cinetocoro que inibe a fixação do microtúbulo do fuso, isso mantém o complexo promotor da anáfase (APC) em um estado inativo.

Após a fixação de todos os cinetóforos, o APC é ativado, desencadeando a quebra e inibição da ciclina e a inativação das proteínas e das cromátides irmãs. Mutantes nos genes MAD e BUB de mamíferos e leveduras inativam esse ponto de verificação do fuso (Fig. 5-26). O efeito da colchicina, que inibe a montagem do fuso, demonstra a presença desse ponto de verificação.

Nota # 4. Regulação do ciclo celular em leveduras:

A regulação do ciclo celular na levedura tem sido amplamente estudada e tímida - tanto na fissão quanto na levedura de brotamento.

Na levedura de fissão, um único Cdk, nomeadamente Cdk 1 (p34 cdc 2) e três ciclinas - cig 1, cig 2 e cdc 13, são conhecidos por controlar a progressão do ciclo celular. Acredita-se que o Cdk1 exista em duas formas - formas M e S. Forma S de p34 cdc2 - G1 O complexo de ciclina (cig 1 e cig 2) catalisa a passagem pelo início (iniciando a replicação do DNA) e é descrito como fator de promoção de início (FPS).

Alternativamente, a forma M p34 cdc2 do complexo de ciclina mitótica (cdc 13) induz a mitose e é chamada de MPF. Assim, a alteração da fase S e da fase M é, na verdade, provocada pela alternância de ativação e inibição do componente Cdk das atividades de FPS e MPF.

Uma mera associação de ciclina e Cdk não é suficiente para conferir atividade quinase ao Cdk. Além da fosforilação reversível da ciclina, o Cdk sofre fosforilação e desfosfo e timirilação. A fosforilação de um resíduo de treonina da subunidade Cdk pela cinase ativadora de Cdk (Cak) e a desfosforilação de um resíduo de tirosina pela fosfatase resulta na atividade total de Cdk.

O complexo da ciclina mitótica & # 8211 Cdk permanece inicialmente inativo devido à fosforilação associada da tirosina-15 de p34 cdc2 (a fosforilação de tyr-15 inibe a atividade da quinase). Este complexo inativo ainda sob a fosforilação da treonina -161 com a subsequente remoção do fosfato de tirosina e Cdk 1 provoca a fosforilação da proteína ciclina.

Essa fosforilação e desfosforilação e shilação levam à indução de mitose pelo MPF ativo (Fig. 5.31).

Na levedura de brotamento, o ciclo celular consiste em três ciclos (ciclo do cromossomo, ciclo do centrossoma e ciclo citoplasmático) que se separam após o START e se unem antes da citocinese.

Um único Cdk, codificado por cdc28, interage com diferentes ciclinas durante diferentes fases do ciclo celular. Em G1 fase, três ciclinas se associam com Cdk (Cdc28) - CIn1 e Cln2 fosforila APC para inativá-la. Cln3 tem atividade quinase e fosforila FPS e MPF para torná-la ativa.

Na fase S, as ciclinas Clb5 e Clb6 ao fazerem o complexo com Cdc28 induzem a replicação do DNA. Clb3 e Clb4 iniciam a formação do fuso mitótico no início da mitose. A função de Clb1 e Clb2 como ciclinas mitóticas, em associação com Cdc28, induz a segregação cromossômica e divisão nuclear (Fig. 5.32).


Proto-oncogenes

Quando os genes que codificam os reguladores positivos do ciclo celular sofrem mutação de certas maneiras, eles se tornam oncogenes: genes que fazem com que uma célula se torne cancerosa. Todos nós temos esses genes porque, quando não sofrem mutação, desempenham funções importantes nas células. Esses genes são chamados proto-oncogenes. Somente quando ocorrem mutações em proto-oncogenes é que elas podem se tornar oncogenes perigosos.

Na maioria dos casos, uma mutação na sequência de DNA de um proto-oncogene resultará em uma proteína menos funcional ou não funcional. Esse resultado é prejudicial à célula e provavelmente impedirá que ela conclua o ciclo celular, o que significa que essa célula não pode se dividir e criar células-filhas. Nesse caso, o organismo não é prejudicado porque a mutação não será transportada para novas células, portanto, o dano é mínimo.

Ocasionalmente, no entanto, uma mutação genética causa uma mudança que aumenta a atividade de um regulador positivo. Por exemplo, uma mutação que permite que o CDK seja ativado sem ser associado à ciclina pode empurrar o ciclo celular além de um ponto de verificação antes que todas as condições necessárias sejam atendidas. Se as células-filhas resultantes forem muito danificadas para sofrer novas divisões celulares, a mutação não se propagará e nenhum dano virá ao organismo. No entanto, se as células-filhas mutadas forem capazes de sofrer mais divisões celulares, as gerações subsequentes de células provavelmente acumularão ainda mais mutações, possivelmente em genes adicionais que regulam o ciclo celular.

O gene CDK no exemplo acima é apenas um dos muitos genes que podem se tornar um oncogene se sofrer mutação. Além das proteínas reguladoras do ciclo celular, qualquer proteína que influencie o ciclo pode ser alterada de forma a substituir os pontos de verificação do ciclo celular. Um oncogene é qualquer gene que, quando alterado, leva a um aumento na taxa de progressão do ciclo celular.

Proto-oncogenes e oncogenes são semelhantes ao pedal do acelerador em um veículo: normalmente, o pedal do acelerador permite que o carro avance (proto-oncogene), mas um pedal do acelerador quebrado que está preso (oncogene) fará com que o carro acelere fora de controle (divisão celular descontrolada) e potencialmente falhar (câncer).


Proto-oncogenes

Os genes que codificam para os reguladores positivos do ciclo celular são chamados proto-oncogenes. Proto-oncogenes são genes normais que, quando mutados de certas maneiras, tornam-se oncogenes, genes que fazem com que uma célula se torne cancerosa. Considere o que pode acontecer ao ciclo celular em uma célula com um oncogene adquirido recentemente. Na maioria dos casos, uma mutação na sequência de DNA de um gene resultará em uma proteína menos funcional ou não funcional. Esse resultado é prejudicial para a célula e provavelmente impedirá que ela conclua o ciclo celular, o que significa que essa célula não pode criar células-filhas. Nesse caso, o organismo não é prejudicado porque a mutação não será transmitida e o dano é mínimo.

Ocasionalmente, no entanto, uma mutação genética causa uma mudança que aumenta a atividade de um regulador positivo. Por exemplo, uma mutação que permite que o Cdk seja ativado sem ser associado à ciclina pode empurrar o ciclo celular além de um ponto de verificação antes que todas as condições necessárias sejam atendidas. Se as células-filhas resultantes forem muito danificadas para sofrer novas divisões celulares, a mutação não se propagará e nenhum dano virá ao organismo. No entanto, se as células filhas atípicas forem capazes de sofrer mais divisões celulares, as gerações subsequentes de células provavelmente acumularão ainda mais mutações, algumas possivelmente em genes adicionais que regulam o ciclo celular.

O gene Cdk no exemplo acima é apenas um dos muitos genes considerados proto-oncogenes. Além das proteínas reguladoras do ciclo celular, qualquer proteína que influencia o ciclo pode ser alterada de forma a substituir os pontos de verificação do ciclo celular. Um oncogene é qualquer gene que, quando alterado, leva a um aumento na taxa de progressão do ciclo celular.


Ciclo Celular em Câncer

O ciclo celular, o processo pelo qual as células progridem e se dividem, está no cerne do câncer. Em células normais, o ciclo celular é controlado por uma série complexa de vias de sinalização pelas quais uma célula cresce, replica seu DNA e se divide. Este processo também inclui mecanismos para garantir que os erros sejam corrigidos, caso contrário, as células cometem suicídio (apoptose). No câncer, como resultado de mutações genéticas, esse processo regulatório funciona mal, resultando na proliferação celular descontrolada.

Os programas de descoberta e desenvolvimento de medicamentos da Cyclacel Pharmaceuticals baseiam-se em avanços científicos na compreensão desses mecanismos moleculares. Por meio de nossa experiência, estamos desenvolvendo terapias contra o câncer baseadas no ciclo celular e direcionadas ao mecanismo que emulam o processo natural do corpo para interromper o crescimento das células cancerosas. Esta abordagem pode limitar o dano às células normais e os efeitos colaterais associados causados ​​por agentes quimioterápicos convencionais.

Os professores Sir David Lane e David Glover, dois de nossos principais cientistas, estabeleceram uma posição de liderança na descoberta e desenvolvimento de medicamentos para o ciclo celular. Sir David descobriu a proteína p53, um gene regulador chave que funciona mal em cerca de dois terços dos pacientes com câncer. David Glover descobriu vários genes (Aurora e Polo quinases) que impulsionam a mitose e que, na forma mutada, estão ligados a muitos tipos de câncer.

A Biologia do Ciclo Celular

  1. a fase G1, ou gap, em que a célula cresce e se prepara para sintetizar DNA
  2. a fase S, ou síntese, em que a célula sintetiza DNA
  3. a fase G2, ou segunda lacuna, na qual a célula se prepara para se dividir e
  4. a fase M, ou mitose, na qual ocorre a divisão celular.

Um segundo checkpoint ocorre na fase G2 após a síntese do DNA na fase S, mas antes da divisão celular na fase M. As células usam um conjunto complexo de enzimas chamadas quinases para controlar várias etapas do ciclo celular. As quinases dependentes de ciclina, ou CDKs, são uma família de enzimas específicas que usam sinais para ativar os mecanismos do ciclo celular. As próprias CDKs são ativadas formando complexos com ciclinas, outro grupo de proteínas regulatórias presentes apenas por curtos períodos no ciclo celular. Quando funcionam adequadamente, as proteínas reguladoras do ciclo celular atuam como supressores de tumor do próprio corpo, controlando o crescimento celular e induzindo a morte das células danificadas. Mutações genéticas que causam o mau funcionamento ou ausência de uma ou mais das proteínas reguladoras nos pontos de verificação do ciclo celular podem resultar no "interruptor molecular" sendo permanentemente ativado, permitindo a multiplicação descontrolada da célula, levando à carcinogênese ou desenvolvimento de tumor.


Proto-oncogenes

Os genes que codificam os reguladores positivos do ciclo celular são chamados de proto-oncogenes. Proto-oncogenes são genes normais que, quando sofrem mutação, tornam-se oncogenes - genes que fazem com que uma célula se torne cancerosa. Considere o que pode acontecer ao ciclo celular em uma célula com um oncogene adquirido recentemente. Na maioria dos casos, a alteração da sequência de DNA resultará em uma proteína menos funcional (ou não funcional). O resultado é prejudicial para a célula e provavelmente impedirá que a célula complete o ciclo celular. No entanto, o organismo não é prejudicado porque a mutação não será transmitida. Se uma célula não pode se reproduzir, a mutação não é propagada e o dano é mínimo. Ocasionalmente, no entanto, uma mutação genética causa uma mudança que aumenta a atividade de um regulador positivo. Por exemplo, uma mutação que permite que a Cdk, uma proteína envolvida na regulação do ciclo celular, seja ativada antes do que deveria, pode levar o ciclo celular a um ponto de verificação antes que todas as condições necessárias sejam atendidas. Se as células-filhas resultantes forem muito danificadas para realizar novas divisões celulares, a mutação não se propagará e nenhum dano virá ao organismo. No entanto, se as células filhas atípicas forem capazes de se dividir ainda mais, a geração subsequente de células provavelmente acumulará ainda mais mutações, algumas possivelmente em genes adicionais que regulam o ciclo celular.

O exemplo Cdk é apenas um dos muitos genes considerados proto-oncogenes. Além das proteínas reguladoras do ciclo celular, qualquer proteína que influencie o ciclo pode ser alterada de forma a substituir os pontos de verificação do ciclo celular. Uma vez que um proto-oncogene foi alterado de modo que haja um aumento na taxa do ciclo celular, ele é então chamado de oncogene.


Pontos de verificação do ciclo celular na regulação da divisão celular e câncer

Cada célula do nosso corpo passa por uma série de diferentes estágios de uma maneira cíclica chamada ciclo de célula. O ciclo celular é uma etapa sequencial que ocorre em uma célula que leva à duplicação precisa de materiais genéticos (DNA), à separação precisa de materiais genéticos replicados e à sua passagem para duas células-filhas. O processo do ciclo celular é muito crítico em cada célula, por isso opera estritamente sob forte vigilância para evitar erros. Este forte sistema de vigilância na célula para monitorar a progressão do ciclo celular em si é chamado de célula pontos de verificação de ciclo.

Os pontos de verificação são mecanismos de vigilância que interrompem o progresso do ciclo celular se (1) algum DNA cromossômico está danificado ou (2) processos celulares críticos, como a replicação do DNA durante a fase S ou o alinhamento do cromossomo durante a fase M, não foram devidamente concluídos. Assim, os pontos de verificação do ciclo celular garantem que os vários eventos na progressão do ciclo celular ocorram com precisão e na ordem correta. Neste artigo, discutiremos os três tipos de pontos de verificação do ciclo celular que operam nas células eucarióticas durante a progressão do ciclo celular.

A progressão do ciclo celular em eucariotos é altamente regulada em certos pontos. Esses pontos regulatórios críticos do ciclo celular são chamados de pontos de verificação do ciclo celular.

Os pontos de verificação do ciclo celular garantem que:

Ø O genoma nuclear está intacto (sem qualquer mutação)

Ø As condições são apropriadas para uma célula se dividir (nutrientes suficientes estão lá para as células-filhas)

Ø O material genético é replicado apenas uma vez em um ciclo celular

Ø O material genético é totalmente replicado

Ø Nenhuma mutação ocorreu nos cromossomos replicados

Ø Se ocorrerem mutações, essas mutações serão retificadas pelo sistema de reparo de DNA

Ø Os cromossomos estão corretamente orientados na placa metafásica

Ø Todos os cromossomos estão corretamente ligados às fibras do fuso

O que são ciclinas e cinases dependentes de ciclinas (cdks)?

Duas categorias de proteínas relacionadas chamadas ciclinas e Cquinases dependentes de yclin (cdks) orquestrar o ponto de verificação do ciclo celular em células eucarióticas. As ciclinas são assim chamadas porque sua quantidade varia ao longo do ciclo celular. Para serem ativas, as cinases dependentes de ciclina (cdks) que controlam o ciclo celular devem se ligar a uma ciclina específica. O número e os tipos de ciclinas e cdks variam de espécie para espécie. O nível de diferentes ciclinas e cdks também são diferentes nas diferentes fases do ciclo celular.

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Diferentes tipos de pontos de verificação no ciclo celular:

Proteínas de checkpoint agem como sensores para determinar se uma célula está em condições adequadas para se dividir. Existem três pontos de verificação em um ciclo celular.

(1). Checkpoint G1 (checkpoint de restrição)

(2) G2 checkpoint (G2-M DNA Damage Checkpoint)

(3). Ponto de verificação da metáfase (M) (ponto de verificação da montagem do fuso)

(1). Ponto de verificação G1:

O ponto de verificação G1 também é chamado de restrição apontar. O ponto de verificação G1 opera no final da fase G1 do ciclo celular. Os pontos de verificação G1 verificam se as condições são favoráveis ​​para a divisão da célula. Ele também verifica se há danos no DNA antes de entrar em um ciclo de replicação do DNA na fase seguinte (fase S). Se o dano ao DNA for detectado, as proteínas do ponto de verificação evitarão a formação de complexos ciclina / cdk ativos. A inibição da formação do complexo ciclina / cdk interrompe a progressão do ciclo celular. As células são então direcionadas ao mecanismo de reparo do DNA para retificar o dano ao DNA. Se as condições ambientais não forem boas, a célula pode entrar na fase G0. Em células de levedura, o ponto de verificação G1 também é chamado de ponto inicial.

(2) Posto de controle G2

G2 é o segundo ponto de verificação que opera no final da fase G2. Também é chamado de Ponto de verificação de danos ao DNA G2-M. O ponto de verificação G2 verifica o DNA em busca de qualquer dano que possa ter ocorrido durante a replicação do DNA na fase anterior do ciclo celular (fase S). O ponto de verificação G2 também garante que todo o DNA foi replicado completamente. Além disso, o ponto de verificação G2 monitora os níveis de proteínas e fatores de crescimento que são necessários na próxima fase (fase M) do ciclo celular. Se algum dos fatores acima não for satisfatório, o ponto de verificação G2 mantém as células na fase G2 e inicia máquinas para retificar os problemas.


(3). Ponto de verificação da metáfase (M) (ponto de verificação da montagem do fuso)

O ponto de verificação da metáfase também é chamado de ponto de verificação da montagem do fuso. É o terceiro e último ponto de verificação do ciclo celular em um ciclo celular que opera no final da fase M. O ponto de verificação da metafase detecta a integridade do aparelho do fuso na célula. O aparelho do fuso está envolvido na classificação dos cromossomos durante a divisão celular. A orientação correta dos cromossomos na placa metafásica da célula é muito essencial para a segregação adequada dos cromossomos. Se os cromossomos não estiverem conectados corretamente ao aparelho do fuso, o ponto de verificação da metáfase interromperá o ciclo celular. Assim, o ponto de verificação M evita que as células classifiquem incorretamente seus cromossomos durante a divisão.

Qual é a importância dos pontos de verificação do ciclo celular?

@. Proteínas de checkpoint atrasam a progressão do ciclo celular até que os problemas sejam corrigidos

@. O ponto de verificação pode evitar a divisão celular quando os problemas não podem ser corrigidos

@. Eles podem induzir apoptose (morte celular programada) se os problemas forem tão graves e não puderem ser reparados

@. Os pontos de verificação do ciclo celular mantêm com precisão o genoma do organismo

@. O ponto de verificação do ciclo celular garante apenas uma rodada de replicação de DNA por ciclo celular

@. Se as funções dos genes do ponto de verificação são perdidas devido à mutação, leva a mutações adicionais e inicia o crescimento canceroso no órgão

@. Quase todos os cânceres são devidos ao funcionamento impróprio de uma ou de várias proteínas envolvidas na regulação do ciclo celular. (Por exemplo, P53 - guardião do genoma, um gene supressor de tumor)


Assista o vídeo: CICLO CELULAR Fácil y Rápido. BIOLOGÍA (Agosto 2022).