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Qual é a herdabilidade da girificação do cérebro?

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Cérebros de mamíferos com neocórtex dobrado não têm padrões idênticos de dobramento na mesma espécie.

Dois indivíduos geneticamente idênticos de uma espécie têm o mesmo padrão de girificação do cérebro (ou seja, dobras / rugas)? Ou existem outras causas?


Resposta curta:

Indivíduos geneticamente idênticos não possuem estrutura cerebral idêntica.

Resposta mais longa:

A maneira mais fácil de responder à sua pergunta é olhar para clones "naturais": gêmeos monozigóticos (ou seja, "idênticos").

A morfologia do cérebro é de muito interesse na neurociência porque as diferenças na morfologia do cérebro costumam ser fatores de confusão em estudos do cérebro humano (por exemplo, aqueles que usam MRI / fMRI).

Vou me referir a um estudo de White et al., 2002. Eles estudaram medidas volumétricas e morfológicas de superfície em gêmeos monozigóticos. Eles encontraram correlações notavelmente fortes no volume total (valores de r de 0,98 a 0,99 para medidas como volume cerebral total, volume do cérebro, substância cinzenta / branca cerebral e cerebelo), e ainda correlações fortes com diferentes lobos do córtex cerebral ( valores de r de 0,69 a 0,97 para massa cinzenta e branca frontal / parietal / temporal / occipital).

No entanto, as medidas de superfície: área de superfície, curvatura giral e sulcal e complexidade de superfície foram mais fracamente correlacionadas (valores de r de 0,49 a 0,69).

Claro, como esses gêmeos monozigóticos foram criados juntos, é difícil saber quanto das semelhanças se devem ao ambiente compartilhado, bem como à genética compartilhada. No entanto, está claro que os cérebros de gêmeos idênticos não são idênticos e, em particular, seus cérebros parecem diferir mais nas medidas da estrutura da superfície cortical do que no tamanho total do cérebro. Os autores escrevem:

Muitos tipos diferentes de influências não genéticas podem contribuir para a plasticidade das características da superfície cortical, como experiências educacionais, atividade física ou interações sociais. Além disso, eventos probabilísticos durante o complexo processo de neurodesenvolvimento [por exemplo, conexões entre neurônios (Muller et al., 1997)], diferenças na expressão gênica por acaso ou modulada por genes imediatos (Abraham et al., 1993; Worley et al., 1993), ou variabilidade nas interações célula-célula (Fletcher et al., 1991) também pode contribuir para a variabilidade entre gêmeos MZ.


Referências

White, T., Andreasen, N. C., & Nopoulos, P. (2002). Volumes cerebrais e morfologia de superfície em gêmeos monozigóticos. Córtex cerebral, 12 (5), 486-493.


Você diz "copiando" (a questão foi editada)

Bem-vindo ao Biology.SE. CC (significa Copy Cat) era o nome de um gato clonado. Nunca dizemos "copiar", dizemos "clonar".

Clonagem na natureza (a questão foi editada)

Observe que a clonagem não é necessariamente um processo humano. Muitos animais (incluindo animais que têm cérebro, mas excluindo todos os mamíferos) clonam a si mesmos. Veja wiki> partenogênese

Reformulando sua pergunta (a questão foi editada)

Podemos reformular sua pergunta como

Qual é a herdabilidade da girificação do cérebro?

Se não estiver claro por que essa reformulação da sua pergunta seria correta, você vai querer dar uma olhada neste post.

Responder

Parece de fato haver fatores genéticos que afetam os giros (White et al. 2010). Normalmente, as vias de sinalização do Fibroblast Growth Factor (FGF) e Sonic Hedgehog (SHH) parecem afetar os giros (Rash et al. 2013; Wang et al. 2016).


Genética da girificação cerebral primária: Herdabilidade de comprimento, profundidade e área de sulcos primários em um pedigree estendido de babuínos Papio

O controle genético sobre a variabilidade morfológica de sulcos e giros primários é de grande interesse nas neurociências evolutiva, do desenvolvimento e clínicas. As estruturas primárias surgem no início do desenvolvimento e acredita-se que sua morfologia esteja relacionada à diferenciação neuronal, ao desenvolvimento de conexões funcionais e à lateralização cortical. Medimos as contribuições proporcionais da genética e do ambiente para a variabilidade regional, testando duas teorias a respeito da modulação regional das influências genéticas por fatores ontogênicos e fenotípicos. Nossas medidas foram a área de superfície e comprimento e profundidade médios de onze sulcos corticais primários de imagens de RM de alta resolução em 180 babuínos com pedigree. Valores médios de herdabilidade para área de sulcal, profundidade e comprimento (h (2) (Área) =. 38 +/-. 22 h (2) (Profundidade) =. 42 +/-. 23 h (2) (Comprimento) =. 34 +/-. 22) indicou que a anatomia cortical regional está sob controle genético. O padrão regional de contribuições genéticas era complexo e, ao contrário das teorias propostas anteriormente, não dependia da profundidade do sulco ou da sequência em que as estruturas aparecem durante o desenvolvimento. Nossos resultados implicam que a herdabilidade dos fenótipos sulcal pode ser modulada regionalmente por sistemas de fibra U arqueados. No entanto, mais pesquisas são necessárias para desvendar a complexidade das contribuições genéticas para a morfologia cortical.

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Figuras

Dados estruturais de ressonância magnética foram processados ​​...

Dados estruturais de ressonância magnética foram processados ​​usando pipeline de morfometria baseada em objeto. Os magos do cérebro foram processados ​​com ...

Painel superior: onze sulcos corticais ...

Painel superior: onze sulcos corticais foram usados ​​nesta análise (Tabela 1). Fundo…

Herdabilidade para área sulcal (topo, ...

Herdabilidade para área sulcal (topo, Δ, linha contínua), comprimento sulcal (meio, ○, tracejado ...

Herdabilidade para área sulcal (Δ, ...

Herdabilidade para área sulcal (Δ, linha contínua), comprimento sulcal (○, linha tracejada) e ...


Genética da girificação cerebral primária: Herdabilidade de comprimento, profundidade e área de sulcos primários em um pedigree estendido de babuínos Papio

O controle genético sobre a variabilidade morfológica de sulcos e giros primários é de grande interesse nas neurociências evolutiva, do desenvolvimento e clínicas. As estruturas primárias surgem no início do desenvolvimento e acredita-se que sua morfologia esteja relacionada à diferenciação neuronal, ao desenvolvimento de conexões funcionais e à lateralização cortical. Medimos as contribuições proporcionais da genética e do ambiente para a variabilidade regional, testando duas teorias a respeito da modulação regional das influências genéticas por fatores ontogênicos e fenotípicos. Nossas medidas foram a área de superfície e comprimento e profundidade médios de onze sulcos corticais primários de imagens de RM de alta resolução em 180 babuínos com pedigree. Valores médios de herdabilidade para área de sulcal, profundidade e comprimento (h 2 Área = .38 ± .22 h 2 Profundidade = .42 ± .23 h 2 Comprimento = 0,34 ± 0,22) indicaram que a anatomia cortical regional está sob controle genético. O padrão regional de contribuições genéticas era complexo e, ao contrário das teorias propostas anteriormente, não dependia da profundidade do sulco ou da sequência em que as estruturas aparecem durante o desenvolvimento. Nossos resultados implicam que a herdabilidade dos fenótipos sulcal pode ser modulada regionalmente por sistemas de fibra U arqueados. No entanto, mais pesquisas são necessárias para desvendar a complexidade das contribuições genéticas para a morfologia cortical.


Sobre a arquitetura genética do dobramento cortical e do volume cerebral em primatas

Compreender as forças evolutivas que produziram o cérebro humano é um problema central na neurociência e na biologia humana. Comparações entre as espécies de primatas mostram que tanto o volume do cérebro quanto a girificação (o grau de dobramento no córtex cerebral) aumentaram progressivamente durante a evolução dos primatas e há uma forte correlação positiva entre essas duas características nas espécies de primatas. O cérebro humano é excepcional entre os primatas tanto em volume total quanto em girificação e, portanto, compreender os mecanismos genéticos que influenciam a variação dessas características melhorará nossa compreensão de uma característica marcante de nossa espécie. Aqui, mostramos que a variação individual na girificação é significativamente hereditária tanto em humanos quanto em macacos do Velho Mundo (babuínos, Papio hamadryas) Além disso, ao contrário das expectativas baseadas na correlação fenotípica positiva entre as espécies, a correlação genética entre o volume cerebral e a girificação em humanos e babuínos é estimada como negativa. Esses resultados sugerem que a relação positiva entre o volume cerebral e o dobramento cortical entre as espécies não pode ser explicada por um conjunto de pressões seletivas ou mudanças genéticas. Nossos dados sugerem que um conjunto de pressões seletivas favoreceu o aumento progressivo no volume cerebral documentado no registro fóssil de primatas, e que um segundo processo seletivo independente, possivelmente relacionado ao parto e ao tamanho do cérebro neonatal, pode ter favorecido cérebros com dobramento cortical progressivamente maior. Sem uma segunda pressão seletiva separada, seria de se esperar que a seleção natural favorecendo o aumento do volume do cérebro produzisse cérebros menos dobrados e mais lisencefálicos. Esses resultados fornecem evidências iniciais para a herdabilidade da girificação e, possivelmente, uma nova perspectiva sobre os mecanismos evolutivos subjacentes às mudanças de longo prazo nos primatas não humanos e no cérebro humano.

Esses dois autores contribuíram igualmente para este artigo.

Endereço atual: Centro de Sequenciamento do Genoma Humano, Baylor College of Medicine, One Baylor Plaza, Houston, TX 77030, EUA.


Sobre a arquitetura genética do dobramento cortical e do volume cerebral em primatas

Compreender as forças evolutivas que produziram o cérebro humano é um problema central na neurociência e na biologia humana. Comparações entre as espécies de primatas mostram que tanto o volume do cérebro quanto a girificação (o grau de dobramento no córtex cerebral) aumentaram progressivamente durante a evolução dos primatas e há uma forte correlação positiva entre essas duas características nas espécies de primatas. O cérebro humano é excepcional entre os primatas tanto em volume total quanto em girificação e, portanto, compreender os mecanismos genéticos que influenciam a variação dessas características melhorará nossa compreensão de uma característica marcante de nossa espécie. Aqui, mostramos que a variação individual na girificação é significativamente hereditária tanto em humanos quanto em macacos do Velho Mundo (babuínos, Papio hamadryas) Além disso, ao contrário das expectativas baseadas na correlação fenotípica positiva entre as espécies, a correlação genética entre o volume cerebral e a girificação em humanos e babuínos é estimada como negativa. Esses resultados sugerem que a relação positiva entre o volume cerebral e o dobramento cortical entre as espécies não pode ser explicada por um conjunto de pressões seletivas ou mudanças genéticas. Nossos dados sugerem que um conjunto de pressões seletivas favoreceu o aumento progressivo no volume cerebral documentado no registro fóssil de primatas, e que um segundo processo seletivo independente, possivelmente relacionado ao parto e ao tamanho do cérebro neonatal, pode ter favorecido cérebros com dobramento cortical progressivamente maior. Sem uma segunda pressão seletiva separada, seria de se esperar que a seleção natural favorecendo o aumento do volume do cérebro produzisse cérebros menos dobrados e mais lisencefálicos. Esses resultados fornecem evidências iniciais para a herdabilidade da girificação e, possivelmente, uma nova perspectiva sobre os mecanismos evolutivos subjacentes às mudanças de longo prazo nos primatas não humanos e no cérebro humano.

Esses dois autores contribuíram igualmente para este artigo.

Endereço atual: Centro de Sequenciamento do Genoma Humano, Baylor College of Medicine, One Baylor Plaza, Houston, TX 77030, EUA.


1. Introdução

A formação do dobramento cortical é altamente reproduzível dentro das espécies, com pequenas variações individuais (Rakic, 2009). No entanto, os objetivos do dobramento cortical ao longo da vida ainda são desconhecidos. O grau de girificação do cérebro humano tem sido historicamente acreditado para refletir a necessidade de aumentar SA sem aumentar desproporcionalmente o tamanho da cabeça (por exemplo, Armstrong et al., 1995 Reillo et al., 2011). Várias teorias foram postuladas para explicar os padrões de dobramento cortical. Pode, por exemplo, ser uma forma de melhorar a conectividade reduzindo a distância entre as regiões (para uma revisão de girificação e conectividade, ver Zilles et al., 2013) ou a redução do comprimento axonal entre áreas corticais (Van Essen, 1997 para um revisão, ver White & # x00026 Hilgetag, 2011). Também parece provável que a conectividade melhorada forneça um meio de permitir o aumento da capacidade cognitiva. A pesquisa com primatas parece consistente com essa hipótese. Por exemplo, estudos de primatas indicaram que cérebros maiores aumentaram o dobramento em relação a cérebros menores (por exemplo, Rilling & # x00026 Insel, 1999), e entre primatas evoluídos mais recentemente, descobriu-se que a convolução aumentou em um ritmo mais rápido do que antes tamanho do cérebro (Zilles, 1989). Consequentemente, o grau de girificação pode refletir as mudanças cognitivas mais características dos primatas humanos e pode modular a inteligência nos humanos.

O dobramento e a conseqüente expansão da superfície do córtex cerebral parecem ser um fator importante na influência das habilidades cognitivas dos mamíferos (para uma revisão, consulte Sun & # x00026 Hevner, 2014). No geral, existem linhas convergentes de evidências consistentes com a expansão diferencial sendo um mecanismo de girificação, a ideia de conectividade como a função primária de girificação geralmente não foi suportada (Sun & # x00026 Hevner, 2014 Ronan et al., 2014 para estudos de modelagem aumentada espessura cortical sem girificação, ver Murre & # x00026 Sturdy, 1995 e Ruppin et al, 1993). Do pequeno número de estudos de girificação publicados até o momento, o fenótipo foi amplamente estudado em relação a transtornos neuropsiquiátricos, como doença de Alzheimer & # x02019s, autismo, síndrome facial velocardial e esquizofrenia (Liu et al., 2012 Wallace et al., 2013 Schaer et al., 2013 Kates et al., 2009 Schaer et al., 2006 Palaniyappan et al., 2012 Nanda et al., 2013). Wallace et al. (2013) relataram que, embora os casos do espectro do autismo não diferissem dos controles no SA, eles exibiram aumentos significativos de girificação posterior bilateralmente. Este grupo argumentou que a falta de associação de girificação-SA pode refletir fenótipos dissociáveis ​​do desenvolvimento e que aumentos de girificação podem levar a certas habilidades cognitivas observadas em pessoas com transtornos do espectro do autismo. A girificação também foi associada negativamente à psicose e à síndrome de deleção 22q11 (por exemplo, Palaniyappan et al., 2012 Nanda et al., 2013 Schaer et al., 2006), ambas as condições genéticas notáveis ​​por múltiplos déficits cognitivos (revisões de Elvevag & # x00026 Goldberg, 2000 Green et al., 2004 Eisenberg et al., 2010). Um exame de casos de doença de Alzheimer & # x02019s descobriu que a girificação global e a largura do sulco diferenciavam os casos de Alzheimer & # x02019s leves de controles saudáveis ​​(Liu et al., 2012). O comprometimento cognitivo leve também foi associado a reduções maiores do que o normal na girificação na idade avançada (Liu et al., 2013). As últimas descobertas sugerem que a girificação pode ser muito relevante para o envelhecimento cognitivo.

Outra pesquisa examinou a relevância da girificação para o envelhecimento normativo. Um estudo de Zilles et al. (1988) mediu manualmente 3DGI post-mortem nos cérebros de 61 adultos com 16 anos & # x02013 91. Este estudo inicial de um índice de girificação, semelhante ao índice derivado atualmente usando nossos métodos de ressonância magnética, mediu manualmente o grau de girificação usando múltiplas fatias histológicas do cérebro. A medição manual do cérebro post-mortem é muito trabalhosa e, nesse estudo, exigia a medição de apenas cada quarta fatia do cérebro. Eles não encontraram nenhuma relação significativa entre 3DGI e idade. Usando diferentes tipos de medidas, Magnotta et al. (1999) observaram girificação reduzida com a idade nos cérebros de 148 adultos com 18 & # x0201382 anos com base em medidas de curvatura sulcal e giral. Hogstrom e colegas (2013) relataram os resultados de um estudo de ressonância magnética de 322 adultos com idades entre 20 & # x0201385 e descobriram que 3DGI diminuiu com a idade (Hogstrom et al., 2013). Este estudo utilizou o mesmo índice de girificação do presente estudo, baseado em todo o córtex.

Algumas pesquisas sugerem que os fatores genéticos têm uma forte influência nos sulcos e giros durante o neurodesenvolvimento (Piao et al., 2004). Avaliando os padrões girais em gêmeos monozigóticos (MZ), Lohmann et al. (1999) observaram que sulcos mais profundos e mais precoces no desenvolvimento do cérebro são mais altamente correlacionados entre gêmeos do que os sulcos superficiais. Eles concluíram que sulcos mais superficiais, que se desenvolvem após o nascimento, podem ser mais afetados por influências ambientais.

Esses dois primeiros estudos são limitados pelo fato de que cada um incluiu apenas cerca de 20 pares de gêmeos. Estes são considerados tamanhos de amostra muito pequenos para análise de gêmeos, algo que pode aumentar substancialmente o risco de resultados não confiáveis ​​(Neale & # x00026 Cardon, 1992 Martin et al., 1978). Além disso, Lohman et al. (1999) incluiu apenas gêmeos MZ. Sem incluir gêmeos dizigóticos (DZ), as análises não conseguem separar totalmente as influências genéticas daquelas devidas ao ambiente comum (Neale & # x00026 Cardon, 1992). O desenvolvimento de técnicas semiautomáticas possibilitou que estudos subsequentes de gêmeos por ressonância magnética tivessem tamanhos de amostra substancialmente maiores. Isso, por sua vez, tornou possível obter estimativas mais confiáveis ​​da quantidade de variância na girificação que é responsável por influências genéticas e ambientais.

É importante notar, além disso, que nosso índice de girificação é diferente do que foi examinado nesses estudos com gêmeos. Eles estavam examinando os padrões giratórios. No presente estudo, examinamos o grau de girificação. A diferença é análoga à forma versus volume das estruturas cerebrais. Os padrões Gyral refletem até que ponto os padrões (ou localizações exatas) são os mesmos. Estamos medindo o grau de girificação de modo que se possa ter a mesma quantidade de girificação sem que os giros e sulcos estejam no mesmo local. A herdabilidade do primeiro é provavelmente menor do que a herdabilidade do último, é provável que os padrões girais sejam menos herdáveis ​​do que o grau de girificação.

Em 515 gêmeos de meia-idade no Vietnam Era Twin Study of Aging (VETSA Kremen et al., 2006, 2013), examinamos anteriormente a covariância genética entre SA total, CT média e GCA (Vuoksimaa et al., 2014). SA, ao invés de CT, conduziu as associações fenotípicas e genéticas entre o córtex e GCA. Como observado, pesquisas anteriores sugerem que a girificação está positivamente fenotipicamente associada à capacidade cognitiva e negativamente fenotipicamente associada à doença de Alzheimer & # x02019s e comprometimento cognitivo leve. Essas descobertas levantam a possibilidade de que a girificação pode ser a fonte subjacente de nossas relações SA-GCA observadas. Não temos conhecimento de quaisquer estudos geneticamente informativos do grau de girificação ou da relação entre girificação e habilidade cognitiva. Os objetivos do presente estudo foram: 1) estimar a herdabilidade da girificação 2) examinar as associações fenotípicas e genéticas entre a girificação e SA, visto que a girificação está relacionada à SA e 3) testar se a girificação está subjacente à relação entre SA e GCA.


Mecanismos potenciais para mudanças na herdabilidade com a idade

As teorias atuais descrevem a criação de áreas corticais como ocorrendo através do estabelecimento de uma série de pontos de ancoragem geneticamente controlados que servem como loci para gradientes de sobreposição de fatores de crescimento (Grove & # x00026 Fukuchi-Shimogori, 2003). Características de áreas corticais específicas se desenvolvem ao longo do tempo em resposta à combinação local de fatores de crescimento e ativação. Tem sido argumentado que os córtices motores e sensoriais primários podem servir como regiões âncoras centrais, cujo desenvolvimento inicial é fortemente determinado geneticamente (Rosa & # x00026 Tweedale, 2005). O padrão observado aqui de efeitos genéticos predominantes nessas regiões centrais na primeira infância pode ser consistente com seu desenvolvimento relativamente inicial, seguido por um estado maduro no qual um alto grau de plasticidade reflete seus papéis como intermediários diretos com o ambiente externo.

A razão para uma diminuição na variância total em relação ao desenvolvimento, particularmente devido a fatores ambientais, não é óbvia. Pode parecer mais lógico que a variação por causa dos fatores ambientais deva aumentar com a idade, à medida que as oportunidades de exposição a eventos ambientais únicos se estendem. Para as regiões corticais de desenvolvimento inicial nas quais a variância ambiental aumenta durante a faixa etária de nosso estudo, esse pode ser o caso. No entanto, para as áreas de desenvolvimento posterior, o fenótipo hereditário é algo que está sendo criado ao longo do tempo. Conforme descrito anteriormente, há um crescente corpo de literatura a respeito das mudanças na expressão gênica que continuam ao longo do desenvolvimento pós-natal. Se genes com efeitos particularmente fortes entrarem em operação, eles podem potencialmente impactar substancialmente a variância devido a fatores genéticos. A interação de fatores genéticos com fatores ambientais ao longo do tempo também pode aumentar a herdabilidade.

Um mecanismo que foi sugerido para isso é a correlação gene & # x02013ambiental (rGE). rGE ocorre quando os mesmos genes afetam uma característica e características relevantes do ambiente, e também atua para aumentar a quantidade de variância atribuída a fatores genéticos (Kendler & # x00026 Baker, 2007 Scarr & # x00026 McCartney, 1983). rGE pode ser dividido em três tipos. A forma passiva de rGE ocorre quando os pais fornecem genes e condições ambientais iniciais para seus filhos. A forma ativa diz respeito à tendência dos indivíduos de buscarem ambientes que reforcem as predisposições genéticas. O terceiro tipo, rGE evocativo / reativo, refere-se à maneira pela qual comportamentos conduzidos geneticamente podem resultar na criação de respostas ambientais específicas (Plomin, DeFries, & # x00026 Loehlin, 1977). A proeminência relativa desses fatores tende a mudar com o desenvolvimento e pode aumentar à medida que as crianças se tornam mais independentes e capazes de escolher seus próprios ambientes.

Outros modelos de interações de gene & # x02013ambiente (G & # x000d7E) incluem processos de expectativa de experiência e dependentes de experiência, descritos por Greenough e colegas como mecanismos pelos quais fatores ambientais afetam o desenvolvimento do cérebro (Andersen, 2003 Greenough, Black, & # x00026 Wallace, 1987 ) A expectativa de experiência refere-se à integração de estímulos ambientais nos padrões normais de desenvolvimento do cérebro, sendo o exemplo clássico os efeitos da privação visual monocular no córtex visual em desenvolvimento, conforme descrito por Hubel e Wiesel (1998). Tempos específicos durante o desenvolvimento de um determinado sistema neural, quando certos tipos de estimulação ambiental devem ocorrer para que o desenvolvimento normal ocorra, são chamados de períodos críticos. Os processos dependentes da experiência são definidos em contraste como meios pelos quais fatores ambientais únicos podem afetar o sistema nervoso em desenvolvimento de maneiras distintas. Nesse caso, o cérebro pode ter sensibilidades específicas a fatores ambientais, como um trauma em estágios específicos de desenvolvimento, resultando em diferentes efeitos na trajetória de longo prazo, dependendo de quando um evento ocorreu. O curso de desenvolvimento prolongado do cérebro humano sugere que esses processos podem continuar a desempenhar um papel no alcance do fenótipo maduro bem após o nascimento.

Canalização refere-se à robustez freqüentemente observada de fenótipos maduros contra perturbações genéticas ou ambientais menores durante o desenvolvimento, como no exemplo do crescimento compensatório (Flatt, 2005 Schmalhausen, 1949 Tanner, 1963 Waddington, 1942). As interações G & # x000d7E foram propostas como um caminho pelo qual a canalização pode ocorrer. Por exemplo, os determinantes genéticos da plasticidade em resposta ao ambiente podem restringir o desenvolvimento de estruturas ao longo de uma trajetória hereditária de um início indiferenciado a um estado maduro geneticamente determinado (Garlick, 2002). Padrões repetitivos de atividade também podem esculpir estruturas de plástico em desenvolvimento. Um exemplo disso foi descrito por Zelditch, Lundrigan e Garland (2004), que descobriram que a variância na morfometria do crânio murino diminuiu durante o desenvolvimento pós-natal inicial. Eles levantaram a hipótese de que a alta variância inicial diminuía à medida que os padrões iniciais desorganizados e imaturos de atividade motora assumiam as características previsíveis da idade adulta. Esse processo é uma reminiscência daqueles que se acredita estarem subjacentes às mudanças dependentes da atividade no córtex cerebral.

Este modelo sugeriria que os valores de herdabilidade em indivíduos maduros podem ser diferentes para aqueles cujo ambiente era deficiente nas características ambientais necessárias. Os estudos sobre os efeitos de condições ambientais deficientes sobre a herdabilidade das estruturas cerebrais em adultos não são de nosso conhecimento atualmente disponíveis, e identificar e medir diretamente os fatores ambientais relevantes é altamente desafiador. No entanto, pode-se especular que se uma característica ambiental durante o desenvolvimento fosse um componente integral do desenvolvimento de um fenótipo hereditário maduro, o afastamento da faixa ideal para os membros da família resultaria em um aumento na variância devido ao seu ambiente compartilhado. Algumas evidências indiretas para isso podem ser encontradas na literatura de QI. Como mencionado anteriormente, o QI aumenta na herdabilidade durante a infância e a adolescência, e os efeitos ambientais compartilhados são tipicamente não significativos (Plomin, Fulker, Corley, & # x00026 DeFries, 1997). Estudos de herdabilidade da cognição descobriram que há uma interação G & # x000d7E de modo que fatores ambientais compartilhados se tornam mais proeminentes em relação aos fatores genéticos conforme as condições socioeconômicas pioram (Harden, Turkheimer, & # x00026 Loehlin, 2007 Turkheimer, Haley, Waldron, D & # x02019Onofrio, & # x00026 Gottesman, 2003).

Delinear como os fatores genéticos e ambientais interagem durante o desenvolvimento é essencial para melhorar nossa compreensão das causas da psicopatologia (Thapar, Harold, Rice, Langley, & # x00026 O & # x02019Donovan, 2007). A estrutura familiar & # x0201cstress-diathesis & # x0201d surgiu do reconhecimento de que os indivíduos possuem vários graus de vulnerabilidade ou resiliência aos estressores ambientais. Estudos com gêmeos têm apoiado o papel da interação G & # x000d7E em vários distúrbios diferentes. Por exemplo, estudos descobriram que eventos adversos na vida têm maior probabilidade de resultar em depressão tanto em adultos quanto em meninas adolescentes que também estão em risco genético (Kendler et al., 1995 Silberg, Rutter, Neale, & # x00026 Eaves, 2001). As crianças são mais propensas a exibir comportamento anti-social se tiverem um risco genético e uma história de experiências precoces adversas, em comparação com crianças com qualquer um dos fatores de risco separadamente (Cadoret, Cain, & # x00026 Crowe, 1983).

Tais descobertas são consistentes com um crescente corpo de trabalho sobre o impacto das interações de polimorfismos genéticos específicos com fatores de risco ambientais específicos (Moffitt, Caspi, & # x00026 Rutter, 2006). Os dados emergentes de estudos em grande escala que medem genótipos, fatores ambientais relevantes e resultados comportamentais ou de saúde indicam que é possível identificar interações G & # x000d7E específicas. Um dos primeiros exemplos foi a descoberta de que crianças maltratadas tinham maior probabilidade de desenvolver problemas comportamentais se também tivessem um polimorfismo funcional específico no gene que codifica uma enzima metabolizadora de neurotransmissores, monoamina oxidase A (Caspi et al., 2002). Os efeitos do polimorfismo na região do promotor para o gene que codifica o receptor da serotonina também demonstraram contribuir para as interações G & # x000d7E (Caspi et al., 2003 Kaufman et al., 2004 Kendler, Kuhn, Vittum, Prescott, & # x00026 Riley, 2005).

No modelo de gêmeos descrito anteriormente, os efeitos desse tipo de interação seriam incluídos nos efeitos genéticos, e é provável que tais interações G & # x000d7E ao longo do tempo estejam contribuindo para o aumento da herdabilidade de algumas regiões do cérebro. Identificar quais condições ambientais afetam o resultado para indivíduos com variações genéticas específicas será um grande avanço em direção ao objetivo final de saber como adaptar intervenções para facilitar o desenvolvimento saudável do cérebro.


O enriquecimento de herdabilidade de genes expressos especificamente identifica tecidos e tipos de células relevantes para a doença

Apresentamos uma abordagem para identificar tecidos e tipos de células relevantes para a doença, analisando dados de expressão gênica juntamente com estatísticas resumidas de estudo de associação de todo o genoma (GWAS). Nossa abordagem usa regressão de pontuação de desequilíbrio de ligação estratificada (LD) para testar se a herdabilidade da doença é enriquecida em regiões circundantes de genes com a expressão específica mais alta em um determinado tecido. Aplicamos nossa abordagem aos dados de expressão gênica de várias fontes, juntamente com estatísticas resumidas de GWAS para 48 doenças e características (média de N = 169.331) e encontramos enriquecimentos específicos de tecido significativos (taxa de descoberta falsa (FDR) & lt 5%) para 34 características. Em nossa análise de múltiplos tecidos, detectamos uma ampla gama de enriquecimentos que recapitulam a biologia conhecida. Em nossa análise específica do cérebro, enriquecimentos significativos incluíram um enriquecimento de neurônios inibitórios sobre excitatórios para transtorno bipolar e neurônios excitatórios sobre inibidores para esquizofrenia e índice de massa corporal. Nossos resultados demonstram que nossa abordagem poligênica é uma maneira poderosa de alavancar os dados de expressão gênica para interpretar os sinais GWAS.

Declaração de conflito de interesse

CONCORRÊNCIA DE INTERESSES FINANCEIROS

Os autores declaram não haver interesses financeiros concorrentes.

Figuras

Visão geral da abordagem. Para…

Visão geral da abordagem. Para cada tecido em nosso conjunto de dados de expressão gênica, ...

Resultados da análise de múltiplos tecidos ...

Resultados da análise de múltiplos tecidos para características selecionadas. Resultados para as características restantes ...

Validação de resultados de expressão gênica ...

Validação de resultados de expressão gênica com dados de cromatina. (A) Exemplos de validação usando ...

Resultados da análise do cérebro ...

Resultados da análise do cérebro para características selecionadas. Resultados numéricos para todas as características ...

Resultados da análise de ...

Resultados da análise dos dados de expressão do gene ImmGen (topo) e hematopoiese ATAC-seq…


A biologia da intolerância

Dado o resultado da recente eleição presidencial dos EUA, grupos minoritários em todo o mundo estão compreensivelmente preocupados com o futuro. As plataformas de mídia social já estão inundadas com relatos de fanáticos encorajados verbalmente e, em alguns casos perturbadores, agredindo fisicamente pessoas de cor, muçulmanos e membros da comunidade LGBTQI + (embora veja a atualização).

Mas de onde vem essa animosidade? Um ditado popular é que os racistas não nascem, mas sim são feitos, e embora esta mensagem seja, em última análise, esperançosa, ela ignora uma parte substancial da história: a da biologia. Como discuto no Cambridge Handbook of the Psychology of Prejudice, existem várias linhas de evidência apontando para uma base genética para atitudes e comportamentos preconceituosos e, se esperamos reduzir o preconceito líquido, compreender isso é de importância crítica.

A fonte primária dessa evidência vem do campo da genética comportamental. Esse esforço se baseia no experimento natural fornecido pelo contraste de pares de gêmeos idênticos e não idênticos. Onde gêmeos idênticos compartilham todos os genes de segregação de seus pais (ou seja, são 100% geneticamente idênticos), gêmeos não idênticos, em média, compartilham apenas metade desses genes. Based on this knowledge, one can assume that a trait shared more strongly by identical twins than non-identical twins is influenced by genes. If, however, identical and non-identical twin pairs are equally similar then presumably the environment the twins share has had an influence on the trait [1] .

Combining this relatively simple premise with complex mathematical modeling yields researchers incredible power to dissect variation (i.e. differences between individuals) into that caused by genetic effects, the environment shared by twins (e.g. their household and religious and political up-bringing), and finally, variation caused by individual experiences, chance biological effects, and any error in measurement of the trait.

For instance, 30 years of research using the twin method has revealed that genes account for between 20 and 40% of the variation in political orientation (as I’ve covered previously). Similarly, twin studies have revealed substantial genetic effects on prejudicial attitudes.

One study from 1986 observed that identical twins were more similar in their attitudes towards white superiority, apartheid and mixed marriage than non-identical twins. Further modeling revealed that between 30 and 40% of variation in these attitudes was due to genes. Surprisingly, the shared environment of the twins, which includes shared aspects of the family household, accounted for less than 15% of variation in the same attitudes [2] .

A more recent study including attitudes to equal rights for gays and women found that a third of the variation support for these ideas was due to genetic effects [3] . From ethnocentrism (18%) [4] , negative attitudes to non-Europeans (32%) [5] , generalized prejudice (38%) [6] and in-group favoritism (i.e. preferring one’s own religious, political or ethnic group: 46%) [7] , twin data has consistently shown strong genetic effects influencing bigoted attitudes, generally with small influences of the home environment.

This seems counter-intuitive: how can genes influence acquired attitudes while shared environmental influences are small?

It’s important to understand that genes aren’t coding for specific attitudes: there is no gene for racism. What these results indicate is that genes are contributing to behavioral and psychological dispositions to regard out-group members, such as those that are ethnically or culturally different, negatively. Whether these genes are different for different types of out-groups, such as those of a different sexuality vs. those of a different religion, remains to be seen, though it seems likely that most prejudices stem from a similar mechanism, one that fosters fear and suspicion of out-group members. Despite these genetic influences, the specific attitudes (i.e. “immigrants get more than they deserve from the government”) are almost certainly derived from the environment, with genes influencing the degree to which they are endorsed. Consequently, in an environment densely populated with bigoted rhetoric (such as many experienced during the recent election campaign) individuals with a genetic predisposition to out-group hostility may find themselves more readily espousing prejudicial attitudes.

This is ultimately mixed news: unfortunately, it means that more heritable attitudes are more firmly entrenched [8] but by observing the changes in prejudice over time, it is clear that the specific types and strengths of prejudice within a society are open to change. Key to this is the understanding that heritability refers only to causes of variation, and says nothing about the average level of the trait itself. Take intelligence as an example: intelligence is highly heritable (

85%), yet since IQ testing began, psychologists have consistently observed generational increases in the average intelligence of the population, referred to as the Flynn Effect. The causes of these increases are largely unknown but could be attributed to better nutrition, more widely accessible education, or a lower burden of disease. Regardless of the cause, the heritability of intelligence has not changed for the most part, while the average IQ has continued to shift upwards.

The same is possible for prejudice. While genes may maintain some variation in how strongly prejudice is endorsed, overall prejudice within society can be reduced: a rising tide lifts all boats. Even across the few studies mentioned above, it is apparent that the focus of prejudice rapidly shifts from racism (i.e. issues of segregation) to those concerning gay rights within the space of 20 years.

However, it is incredibly important to consider these genetic effects when attempting to understand and intervene in prejudice. Multiple studies have shown that the family environment contributes relatively little to the maintenance of prejudicial attitudes over and above genes—likely racism tends to cluster within families because of shared genes. As a result, social interventions should be tailored, taking into account the fact that genetic variation may mitigate their effectiveness for certain individuals.

Humans have made great strides in overcoming the burden of prejudice but it is often a lack of understanding that keeps us from truly succeeding: We can no more assume that all individuals are equally prone to bigotry based on their environment than we can assume that one’s genes entirely determine their future. Rather, to resolve complex social issues requires a nuanced understanding of the interaction between biology and behavior, one that starts at the level of a single gene and extends to the entirety of modern culture. In the uncertain days to come it will be crucial to bear this in mind.

1. Neale, M.C. and L.C. Cardon, Methodology for genetic studies of twins and families. 1992, Kluwer, Boston: Kluwer Academic Publishers.

2. Martin, N.G., et al., Transmission of social attitudes. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1986. 83(12): p. 4364-4368.

3. Alford, J., C. Funk, and J. Hibbing, Are Political Orientations Genetically Transmitted?, J. Alford, Editor. 2005. p. 153-167.

4. Orey, B.D. and H. Park, Nature, nurture, and ethnocentrism in the Minnesota Twin Study. Twin Research and Human Genetics, 2012. 15(01): p. 71-73.

5. Kandler, C., et al., The genetic and environmental roots of variance in negativity toward foreign nationals. Behavior Genetics, 2015. 45(2): p. 181-199.


Is ADHD Caused by Toxins and Pollution?

Scientific research 4 suggests that exposure to chemicals — everyday toxins found in foods, carpeting and flooring, cleaning and lawn products, and personal-care products, like toothpastes — may contribute at least somewhat to disorders such as ADHD, autism, and learning disabilities. Infants and children are especially vulnerable to chemical exposure because their biological systems are still developing. During fetal development, exposure to even minuscule amounts of toxins at critical junctures can have a lifelong impact on the child’s brain and physical health. Brain development may be impacted by these toxins. These findings come from research that is not widely respected by all members of the medical community.

In 2010, the Learning and Developmental Disabilities Initiative (LDDI) released the first-ever report identifying chemical pollution in people from the learning and developmental disability community, called “Mind, Disrupted: How Chemicals May Affect How We Think and Who We Are.” 5 It concluded that you don’t have to live next to a waste site to be exposed to brain-damaging chemicals. Examples of household chemicals include:

  • Perfluorinated compounds (PFCs) are used to prevent food and other substances from sticking to carpets, drapes, and cooking pans. Teflon and Scotchgard are examples.
  • Polybrominated diphenyl ethers (PBDEs), used as fire retardants, are found in clothing and furniture, as well as bedding.
  • Triclosan is an antibacterial agent found in soaps, toothpastes, and many other personal-care products.
  • Bisphenol A (BPA) is an epoxy resin used to line food cans and other containers. It is also used to make plastic containers, like infant bottles, and certain paper products.
  • Phthalates make rubber-based materials soft and pliable. They are found in vinyl, plastic bottles, toys, shower curtains, and raincoats. They are also used to make personal-care products, air fresheners, and shampoos.

Every participant in the Learning and Developmental Disabilities Initiative tested positive for at least 26 of the 89 chemicals studied.

A 2015 study, 6 completed by the University of Calgary, linked the chemicals used in making plastic (BPA and BPS) to hyperactivity in zebrafish, which are often used to study embryonic brain development because they share 80 percent of the genes found in humans, and have similar developmental processes. They called the results of their study, “a smoking gun” that linked negative changes in brain development to BPA and BPS exposure.

Lead exposure may also cause ADHD symptoms, according to a study published in Ciência Psicológica in 2015. 7 The study’s researchers emphasized that lead exposure is not the only cause of ADHD symptoms rather, it’s one environmental factor that may lead to a formal ADHD diagnosis. Similarly, lead exposure doesn’t guarantee an ADHD diagnosis, but it may provide doctors with further clues about the root of a child’s symptoms.


PI3K-Yap activity drives cortical gyrification and hydrocephalus in mice

Mechanisms driving the initiation of brain folding are incompletely understood. We have previously characterized mouse models recapitulating human PIK3CA-related brain overgrowth, epilepsy, dysplastic gyrification and hydrocephalus (Roy et al., 2015). Using the same, highly regulatable brain-specific model, here we report PI3K-dependent mechanisms underlying gyrification of the normally smooth mouse cortex, and hydrocephalus. We demonstrate that a brief embryonic Pik3ca activation was sufficient to drive subtle changes in apical cell adhesion and subcellular Yap translocation, causing focal proliferation and subsequent initiation of the stereotypic 'gyrification sequence', seen in naturally gyrencephalic mammals. Treatment with verteporfin, a nuclear Yap inhibitor, restored apical surface integrity, normalized proliferation, attenuated gyrification and rescued the associated hydrocephalus, highlighting the interrelated role of regulated PI3K-Yap signaling in normal neural-ependymal development. Our data defines apical cell-adhesion as the earliest known substrate for cortical gyrification. In addition, our preclinical results support the testing of Yap-related small-molecule therapeutics for developmental hydrocephalus.

Palavras-chave: PI3K Yap cortical gyrification critical period human biology hydrocephalus medicine mouse neuroscience.

Declaração de conflito de interesse

AR, RM, MD, JM, TB, KA, IG, KM No competing interests declared

Figuras

Figure 1.. Embryonic induction of Pik3ca H1047R…

Figure 1.. Embryonic induction of Pik3ca H1047R activating mutation causes cortical gyrification in mice.

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Figure 1—figure supplement 1.. Genetic strategy for Pik3ca H1047R mouse model and expression of GFAP-cre…

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Figure 1—figure supplement 2.. Characterization of true gyrification in Pik3ca H1047R mutant neocortex and hippocampus.

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Figure 1—figure supplement 3.. Pik3ca H1047R mutant demonstrates increase in ventricular length.

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Figure 2.. Altered neurogenesis in Pik3ca H1047R mutant at embryonic and postnatal stages follows the…

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Figure 2—figure supplement 1.. Pik3ca H1047R mutant demonstrates normal cell fate specification but disrupted neural…

Figure 3.. Non-random gyrification pattern in Pik3ca…

Figure 3.. Non-random gyrification pattern in Pik3ca H1047R mutant has a narrow embryonic critical period.

Figure 3—figure supplement 1.. Minimal induction of…

Figure 3—figure supplement 1.. Minimal induction of PI3K overactivation is sufficient to initiate cortical folding…

Figure 4.. Embryonic induction of Pik3ca H1047R…

Figure 4.. Embryonic induction of Pik3ca H1047R mutation causes early disruption of apical cell adhesion.

Figure 4—figure supplement 1.. Disruption of apical…

Figure 4—figure supplement 1.. Disruption of apical cell adhesion caused by embryonic induction of PI3K…

Figure 5.. Embryonic induction of Pik3ca H1047R…

Figure 5.. Embryonic induction of Pik3ca H1047R mutation disrupts early developing ependyma and induces increase…

Figure 5—figure supplement 1.. Six3 + cells…

Figure 5—figure supplement 1.. Six3 + cells ectopically concentrate at the mutant gyral ventricular zone.

Figure 6.. Translocation of Yap from nucleus…

Figure 6.. Translocation of Yap from nucleus to cytoplasm by verteporfin attenuates gyrification and ventriculomegaly…

Figure 6—figure supplement 1.. Verteporfin administration has…

Figure 6—figure supplement 1.. Verteporfin administration has no overt effect on control littermates.

Figure 6—figure supplement 2.. Barcode plots across…

Figure 6—figure supplement 2.. Barcode plots across groups showing gene enrichment.

Figure 6—figure supplement 3.. Pik3ca mutant gyrification…

Figure 6—figure supplement 3.. Pik3ca mutant gyrification is physiologically relevant.

Figure 7.. Reduction of nYap by verteporfin…

Figure 7.. Reduction of nYap by verteporfin re-establishes developing apical junctions and suppresses focal proliferation…

Figure 7—figure supplement 1.. Reduction of nYap…

Figure 7—figure supplement 1.. Reduction of nYap by verteporfin re-establishes cell adhesion in Pik3ca H1047R…

Figure 7—figure supplement 2.. Effect of verteporfin…

Figure 7—figure supplement 2.. Effect of verteporfin on apical junctions initiates early.


Assista o vídeo: e8. Tomada de decisão: uma função executiva essencial (Agosto 2022).