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Por que a despolarização por alto K + intracelular desencadeia a abertura dos canais de cálcio?

Por que a despolarização por alto K + intracelular desencadeia a abertura dos canais de cálcio?


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Aprendi que, nas células beta do pâncreas, a glicose sendo metabolizada na célula causa um alto nível de ATP, que faz com que os canais de potássio dependentes de ATP se fechem. Isso significa que o potássio não pode mais deixar a célula, o que despolariza a membrana e faz com que os canais de cálcio dependentes de voltagem se abram e liberem cálcio na célula para desencadear a liberação de insulina. Não entendo por que isso acontece, porque tanto o potássio quanto o cálcio têm carga positiva. Isso não despolarizaria ainda mais a membrana? Achei que isso seria desfavorável.


Ca2+ muitas vezes é o gatilho para a liberação de neurotransmissores ou, neste caso, hormônios. Ca2+ a entrada na célula é importante para ativar a fusão das vesículas secretoras com a membrana nas células beta pancreáticas, conforme mostrado na Fig. 1 (Thurmond, 2000). A função do Ca2+ a entrada não está muito relacionada às suas ações despolarizantes.


Fig. 1. Ca2+secreção de insulina mediada. A glicose estimula a secreção de insulina aumentando a razão ATP / ADP, que inibe os canais KATP sensíveis ao ATP, levando à despolarização da membrana e abertura dos canais de cálcio dependentes de voltagem (VDCC), com um aumento resultante importante no cálcio citosólico, que, por sua vez, desencadeia exocitose. As proteínas SNARE desempenham um papel crítico na secreção dos grânulos de insulina. A ligação das proteínas da membrana plasmática sintaxina e SNAP-25 à proteína da vesícula VAMP-2 / sinaptobrevina-2 causa o docking da vesícula, colocando os grânulos de insulina em contato próximo com a membrana plasmática e os canais de cálcio, após a abertura dos canais de cálcio, o Grânulos de insulina prontamente liberáveis ​​(RRP) localizados nas proximidades são expostos a alto nível de Ca2 +, resultando em exocitose de grânulos RRP. Fonte: Ren et al. (2007)

Ca2+ A entrada na célula é potencialmente tóxica e estritamente regulada. Por exemplo, os estoques internos estão ativamente envolvidos na liberação e reabsorção de Ca2+ (Pian-Smith et al., 1988). Embora Ca2+ o influxo despolarizará a célula ainda mais, não contribuirá substancialmente para o potencial de membrana em comparação com os efeitos de K+ e Na+.

Referências
- Pian-Smith et al., Endocrinologia (1988); 123(4):1984-91
- Ren et al., J Transl Med (2007)
- Thurmond, Landes Bioscience (2000)


Em primeiro lugar, esta é uma questão complexa sem resposta fácil. Canais iônicos e eletrofisiologia podem ser um tópico muito confuso. Parte do desafio para compreender esses processos é que você precisa ser capaz de lembrar que os íons (por exemplo, sódio, potássio e cálcio) não estão apenas tentando se mover em direção químico equilíbrio, mas também elétrico equilíbrio também.


Nas células beta pancreáticas, a secreção de insulina é rigidamente regulada. Como você afirma na pergunta, a glicose entra na célula beta e é metabolizada, criando um AUMENTO no conteúdo de ATP da célula. Este ATP aumentado se liga aos canais de potássio sensíveis ao ATP e os FECHA. Lembre-se, esses canais são normalmente ABERTOS e permitem que o potássio flua normalmente para FORA da célula (porque isso seria o potássio fluindo PARA BAIXO em seu gradiente de concentração ... a concentração de potássio é mais alta dentro da célula do que fora dela). Nota: Isso é o oposto para o cálcio, que fluiria PARA DENTRO da célula e diminuiria seu gradiente de concentração (o cálcio fora da célula é maior do que o cálcio dentro da célula).

Ao mesmo tempo que os canais sensíveis ao ATP estão agindo, há bombas de Na / K ATPase trabalhando para mover o sódio para FORA da célula e o potássio para DENTRO da célula (contra os gradientes de concentração de ambos os íons). Quando os canais de potássio sensíveis ao ATP se fecham, causa um acúmulo de potássio DENTRO da célula porque você tornou a célula menos permeável ao potássio (quando o potássio não pode fluir PARA FORA da célula através dos canais FECHADOS sensíveis ao ATP, torna o membrana menos polarizada - isto é, torna-se menos negativa ou mais positiva - como você quiser pensar sobre isso).

Quando a célula atinge um potencial limite (ou seja, quando se torna despolarizada até certo ponto), ela causará a abertura de um tipo de canais de cálcio sensíveis à voltagem. Nesse ponto, os canais de cálcio se abrem e permitem que o cálcio flua para baixo em seu gradiente de concentração e para DENTRO das células beta. Essa entrada de cálcio é necessária para a liberação de vesículas de insulina por meio de um mecanismo que está fora do escopo desta questão, mas não relacionado à abertura e fechamento dos canais de cálcio.

O interessante sobre os canais de cálcio é que eles INATIVAM após um curto período de tempo e FECHAM por conta própria. A inativação e o fechamento são propriedades intrínsecas desse tipo de canal de cálcio, e os canais não se REATIVAM até que a célula volte a ser polarizada. Essa inativação é o que limita a quantidade de fluxo de cálcio PARA DENTRO da célula, que como mencionado na outra resposta pode ser tóxico para a célula.

Portanto, em resumo ... os canais de potássio sensíveis ao ATP FECHAM, a célula despolariza quando atinge o potencial limite para os canais de cálcio sensíveis à voltagem. Esses canais de cálcio se abrem, o cálcio flui para a célula e atua com outras máquinas para causar a secreção de insulina. Nesse ínterim, os canais de cálcio se inativam e fecham rapidamente. As bombas de íons basais então retornam o potencial de membrana de volta ao seu estado de repouso. Este retorno a um estado de repouso polarizado permite que os canais de cálcio dependentes de voltagem sejam "reiniciados" ou reativados, e então todo o processo pode ocorrer mais uma vez.

Simplifiquei a explicação e deixei de fora alguns detalhes estranhos - para obter mais informações sobre os tipos específicos de canais, consulte as referências.

Referências para ler mais:

(1) Revisão que discute os canais de potássio sensíveis ao ATP e os canais de cálcio controlados por voltagem na secreção de insulina.

(2) Revisão abrangente do Endocrine Journal sobre a secreção de insulina, que discute especificamente os canais de cálcio rápidos e lentos, a inativação e a secreção de insulina.

(3) Revisão falando sobre canais controlados por voltagem na secreção de insulina do jornal Diabetes.

(4) Artigo de acesso aberto com uma figura altamente detalhada da célula beta. No entanto, possui os diferentes tipos de canais de cálcio e outros canais iônicos para ajudar na compreensão deste tópico complicado.


Psicofarmacologia

Pádraig Wright, Michael F. O & # x27Neill, em Core Psychiatry (Terceira Edição), 2012

Receptores de canal de íons controlados por ligante

A despolarização neuronal depende da abertura de canais iônicos na membrana neuronal e do subsequente influxo de íons sódio (Na +) e efluxo de íons potássio (K +). A resposta de um neurônio à ativação do receptor do canal iônico pelo ligante / neurotransmissor natural ou por uma droga é rápida e breve. Exemplos desse mecanismo incluem a ação da ACh nos receptores nicotínicos colinérgicos da junção neuromuscular e do GABA no GABAUMA receptores no cérebro.

O canal iônico do receptor nicotínico colinérgico se abre quando Ach se liga a ele, permitindo o influxo de íons Na + e resultando em um potencial pós-sináptico excitatório. Os receptores de glutamato se comportam de maneira semelhante.

GABAUMA os receptores cerebrais diferem dos receptores nicotínicos e de glutamato porque se abrem em resposta ao GABA e permitem o influxo de íons K + e cloreto (Cl -). Isso resulta em um potencial pós-sináptico inibitório. Os medicamentos BZD, como o diazepam, têm alta afinidade e são agonistas do GABAUMA receptor. Ligação de uma droga BZD ao GABAUMA receptor aumenta o efeito de GABA e causa um maior influxo de K + e Cl - do que a ligação de GABA sozinho.


Modulação renal: o sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS)

Onda de Cálcio

O cálcio intracelular modula o tônus ​​do músculo liso vascular e é o mediador para a estimulação da liberação de renina. Há evidências de uma onda de cálcio que se espalha através do campo de células mesangiais e contrai as células do músculo liso arteriolar aferente. Parece que tanto a comunicação por junções de hiato quanto o ATP extracelular são componentes integrais da onda de cálcio do TGF. A descoberta de que a onda de cálcio é gerada pelo ATP, mas não pela adenosina, oferece um novo modelo para um efeito direto do ATP, não necessariamente mediado pela adenosina, como via final comum de alterações no tônus ​​vascular em resposta aos sinais do JGA e mácula densa. Um estudo recente demonstra isso usando imagens raciométricas de cálcio de coelhos dissecados com complexo JGA-glomerular isolado microperfundido in vitro (179).


Material e métodos

1. Animais

Camundongos B6C3F1 (4-9 semanas, Charles River) foram usados ​​neste estudo. Os experimentos foram feitos depois que os protocolos foram aprovados pelo Comitê de Cuidados com Animais da University Health Network. Foi tomado cuidado para evitar dor e sofrimento desnecessários aos animais.

2. Preparação de tecido

Os camundongos foram anestesiados com cetamina (IP, 10 mg / kg) e a perfusão transcardial foi realizada com líquido cefalorraquidiano artificial frio à base de sacarose oxigenada (ACSF). O animal foi decapitado e o cérebro foi rapidamente removido e colocado em ASCF à base de sacarose gelado (2-5 ° C) para

3–5 min. ACSF à base de sacarose contido (em mM): sacarose 210, NaHCO 263, 2,5 KCl, 1 CaCl2, 4 MgCl2, 1,25 NaH2PO4, e 10 de glicose, e foi continuamente borbulhado com 95% de O2-5% CO2. Este ACSF contendo alto teor de Mg 2+ -baixo Na 2+ foi usado apenas durante a preparação do tecido para minimizar o dano induzido pela dissecção, reduzindo a toxicidade dependente do Na + [50] e foi mostrado para estender a viabilidade do tecido [51]. O cerebelo foi removido e o cérebro foi seccionado ao longo da linha sagital média. O córtex superior foi removido e o córtex dorsal foi cortado paralelo ao eixo longitudinal. A cola de cianoacrilato foi então usada para fixar o cérebro, com o lado ventral para cima, a um bloco de alumínio. O bloco foi preso em um ângulo de 12 ° em um Vibratome (Series 1000, Technical Products International, St. Louis, MO) de modo que a extremidade caudal do cérebro ficasse de frente para a lâmina. Fatias (400 μm) foram incubadas em temperatura ambiente ACSF por pelo menos 1 hora antes de serem transferidas para a câmara de registro. Este ACSF, que também foi usado durante a perfusão das fatias enquanto na câmara de registro, continha (mM): 123 NaCl, 26 NaHCO3, 2,5 KCl, 1,8 CaCl2, 0,9 MgCl2, 1,25 NaH2 PO4, e 10 de glicose, e foi continuamente borbulhado com 95% de O2-5% CO2.

Fatias destinadas à pré-incubação com quelantes de cálcio foram incubadas em ACSF normal por 30min antes de serem transferidas para solução contendo quelante e probenecida (1 mM). Probenecida, um inibidor do transporte de ânions, demonstrou acelerar e aumentar a depressão da transmissão sináptica por concentrações de BAPTA tão baixas quanto 0,05 μM [52].

3. Registros extracelulares

Uma vez na câmara de registro, as fatias foram perfundidas continuamente com ACSF oxigenado (normal ou + droga) a uma taxa de 15 ml / min. Uma unidade de controle automático de temperatura permitiu que um banho de água por baixo da câmara de registro fosse mantido a 36 ± 0,5 ° C, permitindo assim que o ACSF de perfusão fosse aquecido até esta temperatura definida. Além disso, quente, umidificado 95% O2-5% CO2 o gás foi superfundido sobre a fatia e foi trocado para um N de 95%2- 5% CO2 mistura durante episódios OGD. Isso garantiu que a fatia tivesse acesso apenas à mistura de gás e o ar fosse amplamente excluído.

Um eletrodo bipolar estimulante (fio de nicrômio isolado com esmalte, 125 μm de diâmetro) estimulou as fibras comissurais colaterais de Schaffer para ativação ortodrômica de neurônios CA1. As fEPSPs extracelulares foram registradas por uma pipeta de vidro borossilicato preenchida com NaCl (150 mM) colocada em stratum radiatum. A corrente de estimulação de amplitude variada foi fornecida por um estimulador Grass S88 (Grass Instruments, Quincy, MA). Os sinais foram gravados, amplificados e filtrados com um amplificador Axoclamp 2A em modo ponte (Axon Instruments, Foster city, CA) e a aquisição dos dados foi realizada usando o software pClamp versão 6.0.3 (Axon Instruments). Ao longo do experimento, a estimulação de pulso emparelhado foi administrada em um intervalo interestímulo (ISI) de 50 ms.

A OGD foi induzida pela alteração do ACSF aerado com 95% de O2-5% CO2 para solução de glicose zero aerada com 95% de N2- 5% CO2. Este OGD-ACSF continha a mesma mistura do ACSF normal, exceto que a glicose foi substituída por uma quantidade equimolar de sacarose. Uma vez que a resposta se estabilizou, uma curva de entrada / saída (I / O) foi obtida aplicando 15 pulsos (0,1 ms) de 100 μA a 1500 μA em etapas de 100 μA. O estímulo que produziu uma amplitude de resposta

50–60% do máximo foi selecionado como a “intensidade do teste” para todos os procedimentos subsequentes.

Antes de iniciar os experimentos, as respostas foram registradas por 10 minutos para garantir que fossem estáveis. Soluções de drogas, incluindo quelantes, foram executadas por 30 minutos para permitir que as drogas fizessem efeito e para que as respostas se estabilizassem. OGD foi então administrado por 2 a 8 min, seguido por recuperação na solução do fármaco e subsequente recuperação em ACSF normal.

4. Registros intracelulares

A câmara de registro foi montada em um microscópio vertical Zeiss Axioskop FS (Neumann / Zeiss). A microscopia de contraste de interferência diferencial infravermelho (IR-DIC) foi usada para visualizar neurônios individuais e para guiar a pipeta para gravação de patch clamp de célula inteira. Os eletrodos de patch clamp foram posicionados na membrana celular sob orientação visual usando um estágio de tradução Newport XYZ motorizado.

As gravações de células inteiras foram realizadas usando um amplificador Axoclamp 200B (Axon Instruments, Union City, CA, EUA). Os componentes da solução de patch pipeta (intracelular) eram (mM): 150 gluconato de potássio, 2 Hepes, 0,1 EGTA (pH 7,25 e 280–290 mosmol 1-1). As pipetas de patch foram retiradas do tubo capilar de borossilicato (World Precision Instruments, Sarasota, FL, EUA) com um extrator de pipeta Narishige (NG-811). Os eletrodos tinham resistências de ponta variando de 4 a 6 MΩ quando preenchidos com solução. A resistência ao aterramento do selo de célula inteira era de 2–4 GΩ antes de romper a membrana e a resistência em série era inferior a 20 MΩ. As células piramidais foram gravadas com configuração de célula inteira nos modos de pinça de corrente e de voltagem. Aquisição de dados, armazenamento e análises foram realizadas usando o software pCLAMP (versão 9.2, Axon Instruments). A digitalização foi obtida usando uma placa A / D de 12 bits (Digidata 1200, Axon Instruments).

EPSCs em miniatura espontâneos (mEPSCs) foram detectados usando o algoritmo de detecção de eventos em Clampfit 9.0 (Axon Instruments). Resumidamente, um modelo foi criado calculando a média de vários eventos sinápticos representativos. Em alguns casos, mais de uma categoria de modelo foi criada para garantir uma detecção confiável. O algoritmo permitiu que os usuários definissem um “limite” para a detecção confiável de eventos, mantendo certa flexibilidade. Um limite de correspondência de modelo mais alto garante maior similaridade entre o modelo e os eventos detectados, enquanto um valor mais baixo aumenta a chance de falsos positivos. Na prática, usamos o valor padrão, 4, que forneceu um bom saldo. Durante a detecção de eventos, observadores experientes aceitaram visualmente os eventos sinápticos combinados e rejeitaram os anormais em alguns casos, provavelmente devido ao ruído. Usando este método, mais de 95% dos EPSCs foram aceitos, e suas amplitudes e frequências foram posteriormente calculadas.

Para estudar os mEPSCs, os neurônios foram registrados com um eletrodo de patch de célula inteira contendo K gluconato (ECl- = -70mV) e foram mantidos em um potencial de aproximadamente -70mV (o Ereversão de IPSPs) pela aplicação de uma pequena corrente de despolarização ou hiperpolarização.

O limite AP foi calculado como o potencial de tensão da membrana em que ponto a inclinação do primeiro (durante a injeção de corrente positiva) foi maior do que 10 V / s.

5. Imagens pré-sinápticas de cálcio

A sonda fluorescente Ca Green-1 AM (Invitrogen), que exibe um aumento de aproximadamente 100 vezes na intensidade de emissão após a ligação de Ca 2+ e reflete mudanças na concentração de Ca 2+ intracelular, foi usada para medições pré-sinápticas de Ca 2+. As medições de fluorescência foram realizadas 20 minutos após a injeção local de Ca Green-1 AM no estrato radiado, conforme descrito anteriormente [53, 54]. Em resumo, uma pequena quantidade de corante é injetada sob pressão no stratum radiatum usando um Picospritzer II (General Valve, Fairfield, NJ) por meio de uma pipeta de 2–3 µm de diâmetro de ponta. Trinta minutos após a injeção, fatias do cérebro são iluminadas a 506 nm e imagens separadas são tiradas em um pequeno ponto na área do striatum radiatum, 300–500 µm de distância do local da injeção, para evitar a contaminação das gravações ópticas por carregamento acidental do indicador pós-sináptico. Apenas fatias com fluorescência Ca Green inicial estável, confirmadas após 20 min de carregamento (cerca de 60% das fatias), foram utilizadas. Foi usado um microscópio BX51WI Olympus Spinning Disk Confocal projetado para experimentos simultâneos de fluorescência e eletrofisiologia, equipado com objetivas Olympus 4 X (N.A 0.10) e 40 X de imersão em água (N.A 0.80). Uma câmera digital EMCCD, (Cascade: 512B, pixels de 16 μm, 512 x 512 Photometrics, Tucson, AZ, EUA), monitorou as mudanças na fluorescência do Ca Green-1. Um conjunto de blocos de filtro de passagem longa XF104-2 (Omega Optical, excitação, emissão de 500 nm, 545 nm e um espelho dicróico 525 nm) foi usado para visualizar a fluorescência de Cálcio Verde-1. As imagens foram adquiridas a cada 1 min, armazenadas e analisadas usando Image-Pro Plus, (Media Cybernetics Inc., Silver Spring, MD, EUA). Todas as medições foram realizadas em pequenas regiões semelhantes (100 μm) de interesse no estrato radiatum. Para análise estatística, todas as medições de fluorescência foram normalizadas para o nível basal estável inicial em cada fatia.

6. Preparação de drogas

As soluções de drogas foram preparadas no início de cada experiência para prevenir a degradação por fatores ambientais, e. luz. As soluções foram feitas usando água desionizada (pH 5-6, resistência 18,2 MΩcm) de um sistema Milli-Q UV plus.

ChTX foi dissolvido em água e armazenado em pequenas alíquotas a -20 ° C. Foi então dissolvido até sua concentração final de 10 nM. O bloqueador do canal de sódio, tetrodotoxina (TTX, 1 μM), foi usado para bloquear a iniciação e propagação dos potenciais de ação. O antagonista seletivo do receptor A1, 8-ciclopentiltheofilina (8-CPT Sigma, St. Louis, MO), foi inicialmente dissolvido em DMSO e subsequentemente em ACSF para dar uma concentração final de 10 μM.

Bis-(o-aminofenoxi) etano-N,N,N′,NO éster acetoximetílico do ácido ′-tetraacético (BAPTA-AM) e o EGTA-AM (Molecular Probes, Eugene, OR) foram inicialmente dissolvidos em DMSO e depois diluídos para suas concentrações finais no ACSF. A concentração de DMSO em ACSF foi de 0,0001% para 1 μM de BAPTA-AM e 0,00006% para 50 μM de EGTA-AM. O quelante entrou livremente na célula devido à porção AM e foi então desesterificado para BAPTA impermeável à célula. A probenecida (Sigma, St. Louis, MO) foi dissolvida em NaOH 1 M e subsequentemente tamponada com ácido HCl a pH 7,4. Sempre que probenecida foi usada (1 mM), teve-se o cuidado de ajustar a concentração de sódio do ACSF. Probenecida e DMSO isoladamente não alteraram a fEPSP nas concentrações utilizadas.

7. Estatísticas

As amplitudes de fEPSP foram fornecidas pelo software pClamp medindo a deflexão negativa máxima da linha de base. A análise dos dados foi realizada com Microsoft Excel custom Excel 2000 (Microsoft Corp., Redmond WA). A significância estatística foi medida usando testes t pareados / não pareados ou ANOVA, conforme necessário. Sempre que testes estatísticos foram realizados em dados normalizados, estes últimos foram primeiro transformados em arco seno. Os efeitos foram considerados estatisticamente significativos em p & lt 0,05.


Capítulo 11 Fundamentos do Sistema Nervoso e Tecido Nervoso (Dominando A & ampP)

Qual dos tipos de células neurogliais é o mais abundante no SNC?

A. Oligodendrócito
B. Astrócito
C. Microglia
D. Células ependimárias
Células de E. Schwann e células-satélite amp

Onde no neurônio é gerado um potencial de ação inicialmente?

A. axon hillock
B. soma e dendritos
C. em qualquer lugar do axônio

A fase de despolarização de um potencial de ação resulta da abertura de quais canais?

A. canais de Na + quimicamente bloqueados
B. canais K + dependentes de voltagem
C. canais de K + quimicamente bloqueados
D. canais de Na + dependentes de voltagem

A fase de repolarização de um potencial de ação resulta de

A. o fechamento de canais de Na + dependentes de voltagem
B. o fechamento de canais de K + dependentes de voltagem
C. a abertura de canais de K + dependentes de voltagem
D. a abertura de canais de Na + dependentes de voltagem

A hiperpolarização resulta de

A. fechamento lento de canais de K + dependentes de voltagem
B. fechamento lento de canais de Na + dependentes de voltagem
C. fechamento rápido de canais de K + dependentes de voltagem

Qual é a magnitude (amplitude) de um potencial de ação?

Que tipo de condução ocorre nos axônios amielínicos?

A. Condução elétrica
B. Condução saltatória
C. Transmissão sináptica
D. Condução contínua

Um potencial de ação é autorregenerado porque __________.

A. correntes de repolarização estabelecidas pelo efluxo de Na + fluem pelo axônio e disparam um potencial de ação no próximo segmento
B. correntes despolarizantes estabelecidas pelo influxo de Na + fluem pelo axônio e disparam um potencial de ação no próximo segmento.
C. correntes despolarizantes estabelecidas pelo influxo de K + fluem pelo axônio e disparam um potencial de ação no próximo segmento.
D. As correntes de repolarização estabelecidas pelo efluxo de K + fluem pelo axônio e disparam um potencial de ação no próximo segmento.

Por que a regeneração do potencial de ação ocorre em uma direção, ao invés de em duas direções?

A. As portas de ativação dos canais de K + dependentes de voltagem se abrem no nó, ou segmento, que acabou de despolarizar.
B. As portas de inativação dos canais de Na + dependentes de voltagem se fecham no nó, ou segmento, que acaba de disparar um potencial de ação.
C. As portas de inativação dos canais de K + dependentes de voltagem se fecham no nó, ou segmento, que acabou de disparar um potencial de ação.
D. As portas de ativação dos canais de Na + dependentes de voltagem se fecham no nó, ou segmento, que acabou de despolarizar.

Qual é a função da bainha de mielina?

A. A bainha de mielina aumenta a velocidade de condução do potencial de ação do segmento inicial aos terminais do axônio.
B. A bainha de mielina diminui a resistência da membrana axonal ao fluxo de carga.
C. A bainha de mielina diminui a velocidade de condução do potencial de ação do segmento inicial aos terminais do axônio.
D. A bainha de mielina aumenta o isolamento ao longo de todo o comprimento do axônio.

Que mudanças ocorrem nos canais de Na + e K + dependentes de voltagem no pico da despolarização?

A. As portas de inativação dos canais de Na + dependentes de voltagem se fecham, enquanto as portas de inativação dos canais de K + dependentes de voltagem se abrem.
B. As portas de inativação dos canais de Na + dependentes de voltagem se fecham, enquanto as portas de ativação dos canais de K + dependentes de voltagem se abrem.
C. As portas de ativação dos canais de Na + dependentes de voltagem se fecham, enquanto as portas de ativação dos canais de K + dependentes de voltagem se abrem.
D. As portas de ativação dos canais de Na + dependentes de voltagem se fecham, enquanto as portas de inativação dos canais de K + dependentes de voltagem se abrem.

Em que tipo de axônio a velocidade de condução do potencial de ação será mais rápida?

A. Axônios amielínicos com o maior diâmetro.
B. Axônios amielínicos de menor comprimento.
C. Axônios mielinizados com o maior diâmetro.
D. Axônios mielinizados com os menores diâmetros.

As membranas dos neurônios em repouso são muito permeáveis ​​a _____, mas apenas ligeiramente permeáveis ​​a _____.

A. K + Cl–
B. Na + Cl–
C. K + Na +
D. Na + K +

Durante a despolarização, qual (is) gradiente (s) move (m) Na + para dentro da célula?

A. apenas o gradiente químico
B. ambos os gradientes elétricos e químicos
C. apenas o gradiente elétrico Na + não se move para dentro da célula.
D. Na + sai da célula.

Qual é o valor do potencial de membrana em repouso para a maioria dos neurônios?

A bomba Na + –K + transporta ativamente íons de sódio e potássio através da membrana para compensar seu vazamento constante. Em que direção cada íon é bombeado?

A. Tanto o Na + quanto o K + são bombeados para fora da célula.
B. O K + é bombeado para fora da célula e o Na + é bombeado para dentro da célula.
C. Tanto o Na + quanto o K + são bombeados para a célula.
D. O Na + é bombeado para fora da célula e o K + é bombeado para dentro da célula.

As concentrações de quais dois íons são mais altas fora da célula?

A. K + e Cl–
B. K + e A– (proteínas com carga negativa) C. Na + e A– (proteínas com carga negativa)
D. Na + e Cl–

Os anestésicos locais bloqueiam os canais de Na + dependentes de voltagem, mas não bloqueiam os canais de íons bloqueados mecanicamente. Os receptores sensoriais para toque (e pressão) respondem à deformação física dos receptores, resultando na abertura de canais iônicos específicos bloqueados mecanicamente. Por que a injeção de um anestésico local no dedo ainda causa a perda da sensação de toque do dedo?

A. O anestésico local evita que o Na + cause a despolarização inicial desse receptor sensorial.
B. O anestésico local evita qualquer tipo de repolarização desse receptor sensorial.
C. A estimulação do toque deste receptor sensorial requer que haja uma abertura simultânea de canais de Na + dependentes de voltagem e canais de íons mecanicamente bloqueados.
D. A estimulação do toque deste receptor sensorial abrirá os canais iônicos mecanicamente bloqueados, mas os potenciais de ação ainda não foram iniciados porque a propagação de um potencial de ação requer a abertura de canais de Na + dependentes de voltagem.

  • 1. Um potencial de ação chega ao terminal sináptico.
  • 2. Os canais de cálcio se abrem e os íons de cálcio entram no terminal sináptico.
  • 3. Vesículas contendo neurotransmissores se fundem com a membrana plasmática do neurônio emissor.
  • 4. As moléculas de neurotransmissores se difundem pela fenda sináptica.
  • 5. As moléculas do neurotransmissor ligam-se aos receptores na membrana plasmática do neurônio receptor, fazendo com que os canais iônicos se abram.

O pequeno espaço entre o neurônio emissor e o neurônio receptor é o _______.

A. neurotransmissor.
B. fenda sináptica.
C. canal de cálcio.
D. vesícula.
E. terminal sináptico.

Uma molécula que carrega informações através de uma fenda sináptica é um ____________.

A. recebendo neurônio.
B. enviando neurônio.
C. fenda sináptica.
D. neurotransmissor.
E. sinapse.

Quando os íons de cálcio entram no terminal sináptico,

A. o interior do neurônio receptor torna-se mais negativo.
Moléculas de neurotransmissores B. são rapidamente removidas da fenda sináptica.
C. eles fazem com que vesículas contendo moléculas de neurotransmissores se fundam à membrana plasmática do neurônio emissor.
D. o interior do neurônio receptor torna-se mais positivo.
E. eles causam um potencial de ação no neurônio emissor.

Quando as moléculas de neurotransmissores se ligam a receptores na membrana plasmática do neurônio receptor,

A. vesículas no terminal sináptico se fundem com a membrana plasmática do neurônio emissor.
B. canais iônicos na membrana plasmática do neurônio transmissor abertos.
C. canais iônicos na membrana plasmática do neurônio receptor aberto.
D. o neurônio receptor fica mais negativo por dentro.
E. o neurônio receptor fica mais positivo no interior.

Se um sinal de um neurônio emissor torna o neurônio receptor mais negativo por dentro,

A. o neurônio emissor torna-se mais positivo por dentro.
B. o neurônio emissor torna-se mais negativo por dentro.
C. o neurônio receptor gera imediatamente um potencial de ação.
D. o neurônio receptor tem menos probabilidade de gerar um potencial de ação.
E. o neurônio receptor tem maior probabilidade de gerar um potencial de ação.

Qual das alternativas a seguir é verdadeira em relação a uma resposta a um evento excitatório que pode ocorrer logo após o estímulo inicial indicado no gráfico?

A. Um evento excitatório pode resultar em um potencial de ação, mas isso será menos provável se o estímulo excitatório ocorrer durante a resposta ao estímulo observado no gráfico.
B. Nenhum potencial de ação pode ser induzido no neurônio por um evento excitatório se ocorrer durante a resposta observada no gráfico.
C. Um evento excitatório terá mais probabilidade de gerar um potencial de ação se ocorrer durante a resposta ao estímulo observado no gráfico.

Qual potencial de membrana ocorre devido ao influxo de Na + através de canais quimicamente bloqueados na região receptiva de um neurônio?

A. potencial pós-sináptico inibitório
B. potencial de ação inibitória
C. potencial de ação
D. potencial pós-sináptico excitatório

Quais neurotransmissores são / são os analgésicos naturais do corpo?

A. endorfinas
B. substância P
C. acetilcolina
D. norepinefrina

Qual padrão de circuito de neurônios está envolvido no controle de atividades rítmicas, como a respiração?

A. circuito divergente
B. circuito paralelo pós-descarga
C. circuito reverberante
D. circuito convergente

Qual componente do arco reflexo determina a resposta a um estímulo?

A. centro de integração
B. receptor
C. efetor
D. neurônio sensorial

Qual das alternativas a seguir nos permite controlar conscientemente nossos músculos esqueléticos?

A. a divisão aferente do sistema nervoso
B. a divisão parassimpática do sistema nervoso autônomo
C. o sistema nervoso somático
D. a divisão simpática do sistema nervoso autônomo

Qual dos tipos de células neurogliais mostrados controla o fluxo do líquido cefalorraquidiano dentro do SNC?

Qual dos tipos de células neurogliais mostrados formam bainhas de mielina dentro do SNC?

Quais dos tipos de células neurogliais mostrados são encontrados no SNP?

Que classificação estrutural descreve o neurônio associado à neuroglia mostrada por E e F?

A. multipolar
B. unipolar
C. não polar
D. bipolar

Qual região com letras na figura é chamada de soma?

Que classificação estrutural descreve esse neurônio?

A. unipolar
B. multipolar
C. bipolar
D. não polar

Quais áreas desse neurônio seriam classificadas como regiões receptivas?

A. D apenas
B. Ambos A e B
C. Ambos A e E
D. E apenas

Qual área conteria uma abundância de vesículas contendo neurotransmissor?

Qual dos seguintes tipos de células gliais monitora a saúde dos neurônios e pode se transformar em um tipo especial de macrófago para proteger os neurônios em perigo?

A. astrócitos
B. microglia
C. oligodendrócitos
D. células ependimárias

Qual das seguintes neuróglias do sistema nervoso periférico (SNP) forma as bainhas de mielina ao redor das fibras nervosas maiores no SNP?

A. astrócitos
B. oligodendrócitos
Células C. Schwann
D. células satélite

Quais das alternativas a seguir são feixes de neurofilamentos importantes para manter a forma e a integridade dos neurônios?

A. substância cromatofílica
B. axolemma
C. perikaryon
D. neurofibrilas

Qual das afirmações a seguir é verdadeira para os axônios?

A. Os neurônios podem ter vários axônios, mas apenas um dendrito.
B. Um neurônio pode ter apenas um axônio, mas o axônio pode ter ramificações ocasionais ao longo de seu comprimento.
C. Os axônios usam canais iônicos quimicamente controlados para gerar potenciais graduados.
D. Axônios menores (mais finos) têm maior probabilidade de apresentar bainhas de mielina do que axônios maiores (mais grossos).

Qual das alternativas a seguir é a região condutora do neurônio?

A. axon
B. soma
C. dendrites
D. botões terminais

Qual critério é usado para classificar funcionalmente os neurônios?

A. se os neurônios são encontrados no SNC ou no SNP
B. se as fibras nervosas são mielinizadas ou não mielinizadas
C. a direção em que o impulso nervoso viaja em relação ao sistema nervoso central
D. o número de processos que se estendem do neurônio do corpo celular

Qual das alternativas a seguir NÃO é uma classificação funcional de neurônios?

A. interneurônios
B. eferente
C. multipolar
D. sensorial

Qual das afirmações a seguir NÃO é verdadeira para os neurônios de associação?

R. Os neurônios de associação representam mais de 99% dos neurônios do corpo.
B. Most association neurons are confined within the peripheral nervous system (PNS).
C. Association neurons are also known as interneurons.
D. Most association neurons are multipolar.

Which neuroglia are the most abundant and versatile of the glial cells?

A. ependymal cells
B. astrocytes
C. oligodendrocytes
D. Schwann cells

Which part of the neuron is responsible for generating a nerve impulse?

A. chromatophilic substance
B. soma
C. dendrite
D. axon

Which of the following types of neurons carry impulses away from the central nervous system (CNS)?

A. association
B. sensory
C. afferent
D. motor

Where do most action potentials originate?

A. Cell body
B. Initial segment
C. Axon terminal
D. Nodes of Ranvier

What opens first in response to a threshold stimulus?

A. Ligand-gated Cl- channels
B. Voltage-gated Na+ channels
C. Voltage-gated K+ channels
D. Ligand-gated cation channels

What characterizes depolarization, the first phase of the action potential?

A. The membrane potential reaches a threshold value and returns to the resting state.
B. The membrane potential changes to a less negative (but not a positive) value.
C. The membrane potential changes from a negative value to a positive value.
D. The membrane potential changes to a much more negative value.

What characterizes repolarization, the second phase of the action potential?

A. As the membrane repolarizes to a negative value, it goes beyond the resting state to a value of -80 mV.
B. Before the membrane has a chance to reach a positive voltage, it repolarizes to its negative resting value of approximately -70 mV.
C. Once the membrane depolarizes to a threshold value of approximately -55 mV, it repolarizes to its resting value of -70 mV.
D. Once the membrane depolarizes to a peak value of +30 mV, it repolarizes to its negative resting value of -70 mV.

What event triggers the generation of an action potential?

A. The membrane potential must depolarize from the resting voltage of -70 mV to its peak value of +30 mV.
B. The membrane potential must depolarize from the resting voltage of -70 mV to a threshold value of -55 mV.
C. The membrane potential must hyperpolarize from the resting voltage of -70 mV to the more negative value of -80 mV.
D. The membrane potential must return to its resting value of -70 mV from the hyperpolarized value of -80 mV.

What is the first change to occur in response to a threshold stimulus?

A. Voltage-gated Na+ channels change shape, and their activation gates open.
B. Voltage-gated Na+ channels change shape, and their inactivation gates close.
C. Voltage-gated Ca2+ channels change shape, and their activation gates open.
D. Voltage-gated K+ channels change shape, and their activation gates open.

Ions are unequally distributed across the plasma membrane of all cells. This ion distribution creates an electrical potential difference across the membrane. What is the name given to this potential difference?

A. Action potential
B. Positive membrane potential
C. Threshold potential
D. Resting membrane potential (RMP)

Sodium and potassium ions can diffuse across the plasma membranes of all cells because of the presence of what type of channel?

A. Ligand-gated channels
B. Sodium-potassium ATPases
C. Voltage-gated channels
D. Leak channels

On average, the resting membrane potential is -70 mV. What does the sign and magnitude of this value tell you?

A. There is no electrical potential difference between the inside and the outside surfaces of the plasma membrane.
B. The outside surface of the plasma membrane is much more negatively charged than the inside surface.
C. The inside surface of the plasma membrane is much more positively charged than the inside surface.
D. The inside surface of the plasma membrane is much more negatively charged than the outside surface.

The plasma membrane is much more permeable to K + than to Na + . Porque?

A. There are many more K+ leak channels than Na+ leak channels in the plasma membrane.
B. There are many more voltage-gated K+ channels than voltage-gated Na+ channels. C. Ligand-gated cation channels favor a greater influx of Na+ than K+.
D. The Na+-K+ pumps transport more K+ into cells than Na+ out of cells.

The resting membrane potential depends on two factors that influence the magnitude and direction of Na+ and K+ diffusion across the plasma membrane. Identify these two factors.

A. The presence of a resting membrane potential and leak channels
B. The presence of concentration gradients and Na+-K+ pumps
C. The presence of concentration gradients and leak channels
D. The presence of concentration gradients and voltage-gated channels

What prevents the Na+ and K+ gradients from dissipating?

A. Na+-K+ ATPase
B. Na+ and K+ leaks
C. H+-K+ ATPase
D. Na+ cotransporter

What change in a neuron is being measured in the graph?

A. the voltage measured across the axon membrane at various points along an axon at a specific instance of time during an action potential
B. the speed of an action potential as it moves down the length of an axon
C. the voltage measured between the neuron cell body and the axonal terminals as an action potential is generated and decays
D. the voltage measured across the axon membrane at a specific point as an action potential travels past

Which of the following is expected to occur first if the membrane potential increase shown in the graph were to reach the threshold value
indicated at -55 mV?

A. the simultaneous opening of voltage-gated Na+ and K+ channels
B. opening of voltage-gated K+ channels
C. opening of chemically gated Na+ channels
D. opening of voltage gated Na+ channels
E. opening of chemically gated K+ channels

Which result of the stimulus applied is the likely cause of the response observed in the left graph?

A. opening of gated Cl- channels
B. opening of gated Ca2+ channels
C. opening of gated Na+ channels
D. opening of gated K+ channels

Arrange these parts in order, from left to right, of a successful direct depolarization path within one neuron.

axon, axon hillock, cell body, dendrite, presynaptic terminal

Which of the following best characterizes depolarization?

A. small consecutive steps of Na+ exit from cytoplasm into extracellular fluid
B. mass movement of Na+ into the axon cytoplasm from the cell body to the terminal
C. small consecutive steps of K+ entering the cytoplasm
D. small consecutive steps of Na+ penetration into the axon along its length

When an action potential arrives at the end of the axon terminal, a series of events take place that result in the release of neurotransmitter from the presynaptic axon. Select the answer that correctly describes the primary stimulus for vesicles to move towards the cell membrane and eventually release their contents.

A. axonal Ca+2 is increased because endoplasmic reticulum voltage-gated calcium channels open and Ca+2 enters the cytoplasm.
B. voltage-gated membrane channels open, and multiple types of ions enter the cytoplasm, increasing the intracellular positive charge
C. voltage-gated membrane channels open, and Ca+2 enters the cytoplasm, increasing intracellular calcium
D. voltage-gated channels open, and K+ exits to the extracellular fluid, decreasing intracellular K+.

Which statement best describes exocytosis?

A. Membrane organelles fuse together and mix neurotransmitter.
B. Sodium from the action potential fuses with the membrane vesicle and releases the neurotransmitter in the cytoplasm, which can then diffuse out to the extracellular fluid.
C. Membrane organelles fuse with the membrane and release contents out of the cell.
D. Membrane organelles fuse with the membrane and release contents inside the cell

What conditions will increase the diffusion of molecules, such as neurotransmitters?

A. An increase in number of postsynaptic receptors.
B. An increased viscosity of the fluid between neurons.
C. An increase in the amount of neurotransmitter exocytized by the presynaptic axon.
D. An increase in the distance between the neurons.

If the membrane of a postsynaptic dendrite is setting up a graded potential, what must have happened after neurotransmitter was released by the presynaptic terminal?

The Neurotransmitter:
A. bound at postsynaptic receptors to initiate an action potential.
B. bound at postsynaptic receptors to open postsynaptic ion channels.
C. was reabsorbed by the presynaptic membrane before it diffused away.
D. was degraded by enzymes before arriving at the postsynaptic membrane.

  • 1. Action potential sweeps down presynaptic axon.
  • 2. Calcium channels open in axon terminal.
  • 3. Synaptic vesicles fuse and exocytize neurotransmitter.
  • 4. Diffusion of neurotransmitter into extracellular fluid separating two neuron's membranes.
  • 5. Graded potential at postsynaptic membrane

Which best represents synaptic transmission?

A. presynaptic axon to synapse to dendrite or postsynaptic cell body
B. presynaptic cell body to dendrite to synapse
C. presynaptic axon to presynaptic cell body to dendrite
D. presynaptic axon to synapse to postsynaptic axon

Predict the possible effect of a drug that totally blocks the neurotransmitter receptor on the postsynaptic membrane.

For example, curare is a neurotoxin used by several South American cultures. The primary effect of curare is that acetylcholine, a major
neuromuscular neurotransmitter, cannot bind at its receptor because curare is blocking it. Predict the possible effects of curare on the
postsynaptic membrane and muscle.

A. Local graded potentials and action potential transmission is blocked and there is no response by the postsynaptic cell, the muscle.
B. Transmission is slowed and there is a slower response.
C. There is no effect.
D. Transmission of the action potential will be enhanced and there is a faster contraction response by the muscle.

A postsynaptic cell can be a neuron, a muscle cell, or a secretory cell. What is an example of a presynaptic cell?

A. a neuron
B. a Schwann cell
C. a secretory cell
D. a muscle cell

Which component has a role in the postsynaptic cell during synaptic activity?

A. chemically gated channels
B. Vesicles filled with neurotransmitter
C. axon terminal
D. calcium channels

What is the role of calcium in synaptic activity?

A. Calcium diffuses across the synaptic cleft and binds to receptors on the postsynaptic neuron.
B. Calcium degrades neurotransmitter in the synaptic cleft.
C. Calcium influx into the synaptic terminal causes vesicle fusion.
D. Calcium influx into the axon causes an action potential to propagate into the synaptic terminal.

What is the role of neurotransmitter at a chemical synapse?

A. Neurotransmitter causes calcium to flood into the presynaptic cell.
B. Neurotransmitter binds to receptors on the postsynaptic cell membrane and allows ions to diffuse across the membrane.
C. Neurotransmitter causes vesicles to fuse with the presynaptic membrane.
D. Neurotransmitter causes a graded potential in the postsynaptic cell.

Neurotransmitter is released from presynaptic neurons through what mechanism?

A. endocytosis
B. pinocytosis
C. exocytosis
D. phagocytosis

What type of channel on the postsynaptic membrane binds neurotransmitter?

A. a leakage channel
B. a voltage-gated channel
C. a chemically gated channel
D. a mechanically gated channel

In addition to diffusion, what are two other mechanisms that terminate neurotransmitter activity?

A. exocytosis and degradation
B. excitation and degradation
C. reuptake and degradation
D. reuptake and inhibition

Events that occur during synaptic activity are listed here, but they are arranged in an incorrect order. Choose the correct order of these events below.

(a) Voltage-gated calcium channels open
(b) Neurotransmitter binds to receptors
(c) Action potential arrives at axon terminal
(d) Neurotransmitter is removed from the synaptic cleft
(e) Neurotransmitter released into synaptic cleft
(f) Graded potential generated in postsynaptic cell

A. (c) Action potential arrives at axon terminal (a) Voltage-gated calcium channels open (e) Neurotransmitter released into synaptic cleft (b) Neurotransmitter binds to receptors (f) Graded potential generated in
postsynaptic cell (d) Neurotransmitter is
removed from the synaptic cleft
B. (c) Action potential arrives at axon terminal (a) Voltage-gated calcium channels open (e) Neurotransmitter released into the synaptic cleft (d) Neurotransmitter is removed from the synaptic cleft (b) Neurotransmitter binds to receptors (f) Graded potential generated in postsynaptic cell
C. (d) Neurotransmitter is removed from the synaptic cleft (b) Neurotransmitter binds to receptors (f) Graded potential generated in
postsynaptic cell (c) Action potential arrives at axon terminal (a) Voltage-gated calcium channels open (e) Neurotransmitter released into the synaptic cleft
D. (a) Voltage-gated calcium channels open (e) Neurotransmitter released into the synaptic cleft (c) Action potential arrives at axon terminal (b) Neurotransmitter binds to receptors (f) Graded potential generated
in postsynaptic cell (d) Neurotransmitter
is removed from the synaptic cleft

In a synapse, neurotransmitters are stored in vesicles located in the __________.

A. postsynaptic neuron
B. synaptic cleft
C. presynaptic neuron

An action potential releases neurotransmitter from a neuron by opening which of the following channels?

A. chemically gated Ca2+ channels
B. voltage-gated Na+ channels
C. voltage-gated K+ channels
D. voltage-gated Ca2+ channels

Binding of a neurotransmitter to its receptors opens ____ channels on the ____ membrane.

A. voltage-gated postsynaptic
B. chemically gated presynaptic
C. voltage-gated presynaptic
D. chemically gated postsynaptic

Binding of the neurotransmitter to its receptor causes the membrane to __________.

A. hyperpolarize
B. either depolarize or hyperpolarize
C. depolarize

The mechanism by which the neurotransmitter is returned to a presynaptic neuron&rsquos axon terminal is specific for each neurotransmitter. Which of the following neurotransmitters is broken down by an enzyme before being returned?


B. Arrhythmias Caused by Simple Conduction Block

The simplest mechanism by which a disturbance in conduction can lead to a cardiac arrhythmia is by a simple complete block of the forward movement of the action potential along some point between the SA node and the ventricular myocardium. The type of arrhythmia and morbidity of the arrhythmia resulting from conduction block depends upon its location. For example, if an infarction results in complete conduction block in the bundle of His, the most likely result would be either asystole (no ventricular contraction), or a bradycardia, should an ectopic pacemaker develop at a site distal to the conduction block (e.g. within the Purkinje system). If conduction block were to occur below the bifurcation of the left and right bundle branches of the Purkinje system, the end result would likely be a normal heart rate, but with a reduced cardiac output due to the loss of synchronization required to produce an optimal squeezing contraction of both ventricles. This arrhythmia would be easily diagnosed as a right or left bundle branch block from measurements of the surface electrocardiogram.


SR Ca 2+ UPTAKE AND SLOWING OF RELAXATION

The ATP-driven SR Ca 2+ pumps may be slowed by metabolic changes during fatigue. For instance, slowed pumping has been associated with decreased pH (51, 77, 106), increased Peu (108, 111), and decreased ATP/ADP·Peu ratio in the vicinity of the SR Ca 2+ pumps (43, 108). In addition, the slowing may involve nonmetabolic factors because studies on SR preparations obtained from fatigued muscles show slowed Ca 2+ pumping even when tested in standard solution (25, 58). This decline of SR Ca 2+ pump rate is not, of itself, a cause of reduced SR Ca 2+ release because slowing of the pump causes an immediate increase in tetanic [Ca 2+ ]myo (122). However, on a longer time scale, it might lead to reduced SR Ca 2+ loading and release.

Slowing of relaxation is a hallmark of skeletal muscle fatigue. Fatigue in humans is often accompanied by a decrease in the motoneuron firing rate. Slowed relaxation may then limit the force decrease during isometric contractions by increasing the degree of mechanical fusion at lower stimulation frequencies (16, 67). On the other hand, slowed relaxation may limit the performance during dynamic exercise with alternating movements (1).

Relaxation of skeletal muscle cells involves the following major steps: 1) SR Ca 2+ release stops 2) Ca 2+ is pumped back into the SR or bound to myoplasmic Ca 2+ buffers, such as parvalbumin, provided these are not already saturated with Ca 2+ 3) Ca 2+ dissociates from troponin 4) cross-bridge cycling ends. Potentially, slowing of any of these steps can contribute to the slowing of relaxation. The knowledge about the relative importance of these steps to the fatigue-induced slowing of relaxation is limited because it is very difficult to study the individual steps in isolation and changes in them are likely to occur in parallel during induction of fatigue. Studies on fast-twitch mouse muscle showed slowed SR Ca 2+ uptake in fatigue, but this was counteracted by decreased myofibrillar Ca 2+ sensitivity and hence the reduced relaxation speed was ascribed to slowed cross-bridge cycling (121). Similar experiments on Xenopus frog muscle fibers, on the other hand, showed both a Ca 2+ -related and a cross-bridge-related component in the fatigue-induced slowing of relaxation (127). A recent study on fatigue in human adductor pollicis muscles in vivo showed a strong temporal correlation between an increased curvature of the force-velocity relationship and slowed relaxation, which indicates that altered cross-bridge function contributed to the slowing of relaxation in this situation (68).


UNRESOLVED ISSUES

Tissues are heterogeneous mixtures of cell types, and KCl can cause release of neurotransmitters or factors from adjacent cells that activate GPCRs. If appropriate use of selective GPCR antagonists is considered, then the contribution of spurious GPCR activation can usually be eliminated. For example, in rabbit vas deferens, α-adrenergic receptor blockade with prazosin abolishes the KCl-induced tonic increase in CPI-17 Thr38 phosphorylation and nearly abolishes tonic force (96), suggesting that KCl-induced Ca 2+ sensitization in this tissue is largely the result of α-adrenergic receptor stimulation by norepinephrine released from sympathetic nerves. Although not all studies exploring Ca 2+ sensitization induced by KCl included the use of receptor antagonists, studies on the rabbit aorta (167) and femoral artery (150, 202), pig and cow airway smooth muscle (77), and rat caudal (121) and mesenteric (9) arteries did apply receptor blockers to eliminate any potential contribution of GPCR activation. The use of α- and β-adrenergic, H1-histaminergic, AT1, and thromboxane A2 receptor blockers by Sakurada et al. (167) provides strong support for the conclusion that KCl acting through smooth muscle membrane depolarization can cause Ca 2+ sensitization.

The use of primary single cell isolates can also eliminate the potential contribution of paracrine stimuli. However, integrin- and elastin-based signaling play important roles in the regulation of cell signaling (Refs. 88, 182, 183, 193, and reviewed in Ref. 217), and the loss of, or dramatic alteration in, focal contact tension on disruption of the extracellular matrix permitting isolation of single smooth muscle cells may dramatically alter cell signaling systems leading to contraction. Another complicating factor would arise if increases in [Ca 2+ ]eu produced on membrane depolarization with KCl caused increased production of autocrine hormones such as sphingosine-1-phosphate and arachidonic acid metabolites (3, 110, 140, 144). If generated, autocrine agents could activate GPCRs, leading to Ca 2+ sensitization, and this contribution to a KCl-induced response may not be eliminated even by isolation of single cells. These issues will be resolved only by use of appropriate tissue, cell and molecular models and protocol designs including the use of selective receptor blockers or inhibitors of the production of autocrine and paracrine agents.

Another unresolved issue is the precise identity of the molecular links bridging KCl stimulation with ROK activation. The definitive experiments in smooth muscle have not been done, and whether Ca 2+ activates a molecular motor or some other system is not known. The binding partners involved in ROK transport and the signals that initiate and terminate translocation are not known. Also, whether Ca 2+ or membrane depolarization plays the principal role in KCl-induced Ca 2+ sensitization remains to be determined.

In summary, a general model (Fig. 7) for KCl-induced Ca 2+ sensitization must at this time include several possible alternative mechanisms, including Ca 2+ -induced colocalization to plasma membrane site(s) such as caveolae or the dystroglycan complex, activation of ROK by RhoA or by arachidonic acid, activation of GPCRs by the generation of paracrine or autocrine agents, and activation of ROK by membrane depolarization independently of changes in [Ca 2+ ]eu. In addition, the contribution made by other Ca 2+ -dependent and -independent enzymes on MLC kinase and phosphatase activities must also be considered in a comprehensive model describing KCl-induced Ca 2+ sensitization.

Fig. 7.Diagram of a general model depicting several potential subcellular mechanisms by which KCl may cause Ca 2+ sensitization (?s indicate some alternative hypotheses proposed in the literature). Increased [Ca 2+ ]eu produced upon membrane depolarization with KCl may cause ROK translocation to caveolin within distinct plasma membrane domains such as caveolae or the dystroglycan complex, where active RhoA (RhoA-GTP) or arachidonic acid activates ROK (ROK*). How ROK is translocated from the cytosol to plasma membrane (PM) sites is not known, but one possible mode of transport is as cargo carried on actin or tubulin cables. Membrane depolarization (ΔEM) rather than increases in [Ca 2+ ]eu may be responsible for activation of ROK, but the molecular mechanism linking depolarization with ROK activation remains to be determined. Because GPCRs and KCl can both cause membrane depolarization and elevate [Ca 2+ ]eu, KCl-induced Ca 2+ sensitization may represent a subset of GPCR-induced Ca 2+ sensitization. Elevations in [Ca 2+ ]eu can also activate Ca 2+ calmodulin-dependent protein kinase (CaMKII) and ERK, which may alter MLC kinase activity. To ensure that KCl-induced Ca 2+ sensitization is due solely to increases in [Ca 2+ ]eu or membrane depolarization, the potential contribution of paracrine and autocrine agents that may cause Ca 2+ sensitization by activation of GPCRs must be eliminated.


Na+/glucose transporter

Absorbing nutrients from the digestive system is necessary for animal life. The sodium/glucose transport protein is an electrogenic symporter that moves glucose into intestinal cells. It is found in the intestinal mucosa and the proximal tubule of the nephron of the kidney. The sodium/glucose transport system functions in the latter to promote reabsorption of glucose.

The pump works in conjunction with the Na+/K+ transport system. The gradient of sodium ions built up by the Na+/K+ pump is used as an energy source to drive movement of glucose into cells (see Figure 3.38). Use of an ion gradient established by a separate pump is known as secondary active transport. For intestinal mucosa, the pump transports glucose out of the gut and into gut cells. Later, the glucose is exported out the other side of the gut cells to the interstitial space for use in the body.

Figure 3.46 - The sodium/glucose pump (right) and the Na+/K+ ATPase (left). The sodium gradient generated by the Na+/K+ ATPase is used by the sodium/glucose pump to import glucose into the cell. Wikipedia


Cardiac muscle channels

Pumps and transporters - Cardiac cells also have the same types of pumps and transporters as skeletal muscle cells. In particular they have:
1) Na+/K+ ATPase pump - to establish the electrochemical gradients of Na+ and K+
2) Ca+2 ATPase pump - uses energy from ATP to remove 2 Ca+2 from the inside to the outside of the cell or into the sarcoplasmic reticulum to ensure that internal Ca+2 concentrations remain low (10 -7 mM internal). Some cardiac cells (i.e. lower vertebrates, invertebrates) do not have an extensive sarcoplasmic reticulum and thus most of the Ca+2 that is used to trigger contraction is from extracellular sources.
3) Na+/Ca+2 cotransporter - to also remove Ca+2 from the inside of the cell and uses the energy from the cotransport of 3 Na+ molecules to export 1 Ca+2.


Channels - cardiac muscle cells share many of the same ion channels as neurons and skeletal muscle cells.
1) leak channels - leak K+ channel
2) voltage-gated Na+ channels - there is a skeletal muscle voltage-gated Na+ channel which properties very much like the neuronal voltage-gated Na+ channel we have already discussed at length. TTX - sensitive as we saw above. This channel is of course responsible for the production of the action potential. Once opened the influx of Na+ through the channel further depolarizes the membrane thus opening more Na+ channels and this regenerative cycle continues until the Na+ channels start to inactivate and the delayed K+ channel begins to open.
3) voltage-gated K+ channel - the delayed rectifier K+ channel which we have already seen in neurons with exactly the same properties. In other words has a high threshold and needs a strong depolarization to open and works to bring the membrane back to resting potentials.
4) voltage gated Ca+2 channels - in cardiac cells the Ca+2 channel plays a much greater role during the action potential. These channels are the high threshold Ca+2 channels, called L channel or DHP (dihydropyridine) channel). The cardiac DHP channel is very similar to the skeletal muscle DHP Ca+2 channel and are found concentrated in the T-tubules in those cardiac cells with extensive T-tubules and SR.

Action potential in ventricular (and atrial) cardiac cells

The above diagram is an action potential recorded in the ventricular cardiac cell of the heart.
4) Resting potentials in these cells is set by a large K+ permeability due to a combintation of the leak K+ channel and a voltage-gated K+ channel (called the inward rectifier K+ channel) that is open at rest. This means that rest is very close to EK+.
0) The rising phase of the action potential is set by the cardiac voltage-gated Na+ channel which has properties very similar to the neuronal and skeletal muscle voltage-gated Na+ channels.
1-2) As the voltage-gated Na+ channels produce the rising phase and then start to inactivate two channels will now be opening, the relayed rectifier K+ channel and the voltage-gated Ca+2 channel (L or DHP channel). There are many Ca+2 channels in these cells and thus this channel dominates the membrane potential producing a long plateau of depolarization. This plateau is a balance between the open Ca+2 channels and the open K+ channels. Remember the Ca+2 channel only slowly inactivates and thus this plateau can persist for 100-200 msec.
3) Finally the voltage-gated Ca+2 channel inactive and the voltage-gated K+ channels will now dominate and the membrane potential will repolarize to rest (EK+ in these cells). Then the voltage-gated K+ channels will close, the voltage-gated Na+ channels will switch from the inactive to the closed state and the membrane is set back at 4) ready to fire again.

The long Ca+2 plateau allows Ca+2 inside the cell to elevate enough to generate contraction in the case of those cardiac cells that rely on external Ca+2 sources.

Action potential in sinoatrial cardiac cells

Sinoatrical cells have the ability to spontaneously fire action potentials in a repeated fashion without any external influence. These cells are the pacemaker cells of the heart and once an action potential fires in these cells it is propagated via gap junctions to other regions of the heart first to the atrial cells and then eventually making it to the ventricular cells.

The generation of the action potential in these cells is very similar to the ventricular cardiac cells with a few major exceptions.
1) These cells do not have a stable rest. There is a spontaneous slow depolarization that brings the membrane from -60 mV to threshold for the action potential (about -40 mV).
2) The action potential is driven by the the voltage-gated Ca+2 channel in most SA cells. The rising phase is due the opening of the voltage-gated Ca+2 channel (L or DHP channel again) and thus is slower than in other excitable cells.
3) As the Ca+2 channel inactivates the membrane is repolarized by the delayed rectifier Ka+ channel as in other excitable cells.
4) What makes these cells then spontaneously depolarize once the delayed K+ channel has closed is the presence of an ion channel that is activated by hyperpolarization. In other words a channel that opens when the membrane becomes repolarized and allows Na+ to flow into the cell. (Called the funny channel in some literature). Therefore the Na+ influx will depolarize the membrane to open the voltage-gated Ca+2 channels and at the same time close the funny channel.

The funny channel: This unusual cation channel is activated by hyperpolarization. As the membrane repolarizes after the action potential the threshold for opening of the funny channel is reached at about -50 mV. The channel opens and allows Na+ to perferentially flow into the cell. The funny channel is also called the HCN channel or hyperpolarization, cyclic nucleotide gated ion channel. As we will see cAMP can have dramatic influences on this channel and shift its threshold of activation from -50 mV to -40 mV. The funny channel actually looks very much like a voltage-gated K+ channel but has differences in its pore to allow Na+ influx and in the voltage sensing/opening mechanism.

Putting it all together to get a heart beat

The excitatory and electrical conduction system of the heart is responsible for the contraction and relaxation of the heart muscle

Located in the right atrium at the superior vena cava is the sinus node (sinoatrial or SA node) which consists of specialized muscle cells. The SA nodal cells are self-excitatory, pacemaker cells. They generate an action potential at the rate of about 70 per minute in humans (your heart beat). From the sinus node, activation propagates throughout the atria, but cannot propagate directly across the boundary between atria and ventricles, as noted above. This boundary serves to ensure a delay between the activation of the atria and the ventricles. In other words the impulse is delayed at this point to allow complete emptying of the atria before the ventricles contract.

The atrioventricular node (AV node) is located at the boundary between the atria and ventricles. In a normal heart, the AV node provides the only conducting path from the atria to the ventricles. Propagation from the AV node to the ventricles is provided by a specialized muscle cells called the bundle of His conduct the signal system. Further down the bundle separates into two bundle branches which travel along each side of the septum, constituting the right and left bundle branches. Even more distally the bundles split into Purkinje fibers that branch and contact the inner sides of the ventricular walls. From the inner side of the ventricular wall, theese activation sites cause the formation of a wave of depolarization which propagates through gap junctions between the ventricular cells toward the outer wall. After each ventricular muscle region has depolarized, repolarization occurs.

Electrocardiogram - ECG

The different potential generated in the heart can be measure using an electrocardiogram. An Electrocardiogram is a recording of the electric potentials being generated during heart activity. The potentials ("waves") are registered by electrodes placed on certain parts of the body and measure changes in potential (mV). Typically twelve electrodes are used placed in specific regions on the body.

Nerdy Note: In 1924 Willem Einthoven was awarded the Nobel prize in Physiology or Medicine ". for his discovery of the mechanism of the Electrocardiogram."

An ECG curve reflects the perspective of the electrode recording it. The standard one seen below is from Standard Lead I, II and III. An ECG curve has different characteristics depending on the location of the electrode recording it. A negative deflection indicates that the recorded wave has traveled away from the electrode and a positive deflection means it has traveled towards it.

P wave - an impulse is generated at the sinoatrial node and spreads across both atria, causing them to contract.
delay - The Fibro-fatty atrioventricular groove insulates the ventricles from the atrial impulse. The AV node is the only normal gateway of conduction to the ventricles.
QRS wave - The impulse travels down the AV bundle and it's branches and reaches the Purkinje fibers. The ventricles are stimulated to contract.
T wave - correlates with repolarization of the ventricles.

Modification of cardiac muscle function: Increased heart rate

Release of neurotransmitters from the autonomic nervous systems can increase or decrease heart contraction by directly affecting the funny channel or other ion channels in the membrane. Think about the physiological responses associated with adrenalin (epinephrine).

Epinephrine and norepinephrine : released from the sympathetic nervous system. Epinephrine and norepinephrine is synthesized and released into the blood by the adrenal medulla, an endocrine organ. Epinephrine and the related norepinephrine are all synthesized from tyrosine and contain the catechol moiety hence they are referred to as catecholamines. Nerves that synthesize and use epinephrine or norepinephrine are termed adrenergic.

Adrenergic receptors: bind epinephrine and norepinephrine. Because different receptors are linked to different G proteins, the activation leads to different signal transduction cascades. For instance, binding of norepinephrine to beta-adrenergic receptors on nerve cells causes activation of Gs and an increase in cAMP synthesis. Other neuronal adrenergic receptors activate Gi, Go, or other types of G proteins, resulting in a decrease in cAMP levels or increases in the levels of other intracellular second messengers, such as cGMP, inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3), diacylglycerol, and arachidonic acid. Some second messengers, such as cGMP and IP3, act to directly open or close ion channels in neurons IP3, for example, opens Ca2+ channels in the membrane of the endoplasmic reticulum, causing an increase in cytosolic Ca2+. Other second messengers have a more indirect effect on ion channel.

In sinoatrial cells : norepinephrine binds to the b -adrenergic receptor which is a G protein associated membrane receptor. This triggers a signal transduction cascade outlined below that activates the G protein (Gs - stimulates) that activates adenylate cyclase to produce cAMP.

Bloqueadores beta: Drugs which are used to slow heart contractions in the treatment of cardiac arrhythmia and angina, are beta1-adrenergic receptor antagonists. They bind the beta1-adrenergic receptor to block the receptor and thus slow heart contraction. Cardiac muscle cells possess beta1 adenergic receptors. The beta blockers usually have little effect on beta-adrenergic receptors on other cell types. The smooth muscle cells lining the bronchial passages possess b2 receptors, which mediate relaxation by binding catecholamines with the rank order of affinities isoproterenol >> epinephrine = norepinephrine. Agonists selective for b2 receptors, such as terbutaline, are used in the treatment of asthma because they specifically mediate opening of the bronchioles, the small airways in the lungs.

Modulating the funny channel


Effects of autonomic agonists on spontaneous activity and hyperpolarization-activated current (If) in cardiac sinoatrial node (SAN) myocytes from the rabbit.
Spontaneous action potentials recorded in control conditions and in the presence of either isoprenaline (Iso) or acetylcholine (ACh).
News Physiol Sci (2002) 17: 32-37.

Through G protein coupled receptors various hormones/neurotransmitters or drugs can increase or decrease the heart rate by simply increasing or decreasing the ability of the funny channel to open.

The increase in cAMP physically binds to the funny channel and makes the channel open more easily. In other words the threshold for opening shifts from around -50 mV to around -40 mV. Therefore the funny channel will open sooner during the repolarization stage of the sinoatrial action potential and a second action potential will be triggered sooner. This means that a second wave of action potential and thus contraction will travel through the heart sooner ie. a faster heart rate.

Modulation of Ca+2 channel

Epinephrine also causes an increase in cAMP that stimulates PKA (protein kinase A) which in turn phosphorylates the voltage-gated Ca+2 channel (L channel). This phosphorylation results in a protein conformational change that enchances the channels activity. This new conformation of Ca+2 channel opens more readily (i.e. less time between action potentials) and opens for longer (i.e. more Ca+2 flow into the cell = greater [Ca+2] intracellular = greater contraction).

[Observação: Epinephrine also stimulates glycogen breakdown in skeletal muscles. Epinephrine through binding to it's G protein associated receptor results in the G protein stimulation of an enzyme glycogen phosphorylase kinse. As its name implies glycogen phosphorylase kinase phosphorylates glycogen phosphorylase to activate this enzyme. As you all remember glycogen phosphorylase takes glycogen and breaks it down into glucose1-phosophate to initiate glycolysis. Glycogen phosphorylase kinase can be stimulated by two mechanisms G protein and increase in Ca+2 internally and in this way during periods of concentrated activity the glycogen energy stores of muscles can be mobilized.]

Cafeína: blocks the activty of phosphodiesterases. Phosphodiesterases break down cyclic nucleotides. Therefore in the presence of caffeine cAMP levels remain elevated and thus the funny channel continues to open more readily. Therefore the sinoatrial action potential fires more frequently and heart rate is increased.

[Observação:Caffeine also affects the Ca+2 release channel or ryanodine receptor such that more Ca+2 is released through the channel. Therefore heart contractions are stronger in the presence of caffeine as well.]

Modification of cardiac muscle function: Decreased heart rate

Acetylcholine: released from parasympathetic nervous system.

Muscarinic acetylcholine receptor: a G protein associated receptor. The G protein activated in this case is a Gi a subunit that inhibits adenylate cyclase.

Modulating the funny channel

Acetylcholine works to block any rise in cAMP and reduces cAMP levels in the cell. Therefore the funny channel will now not open so readily and the slow depolarziation of the membrane will occur later thus resulting in a longer time to generate a second action potential.


Effects of autonomic agonists on spontaneous activity and hyperpolarization-activated current (If) in cardiac sinoatrial node (SAN) myocytes from the rabbit.
Spontaneous action potentials recorded in control conditions and in the presence of either isoprenaline (Iso) or acetylcholine (ACh).
News Physiol Sci (2002) 17: 32-37.

Modulating the voltage-gated K+ channels

Acetylcholine also works through the muscarinic receptor to stimulate the opening of a K+ channel. The muscarinic receptor stimulates the release of the G protein beta/gamma that directly activates a K+ channel. The opening of the channel suppresses the excitability of the membrane and thus suppresses muscle and heart contraction

Digitalis

Specifically Inhibits the Na+/K+ Pump by Blocking Its Dephosphorylation
Digitalis and ouabain are steroids derived from plants that are inhibitors of the Na+-K+ pump. These are known as cardiotonic steroids because of their strong effects on the heart. They inhibit the dephosphorylation of the phosphorylated form of the ATPase when applied on the extracellular face of the membrane.

Digitalis increases the force of contraction of heart muscle and is a drug used the treatment of congestive heart failure. Inhibition of the Na+/K+ pump by digitalis leads to a higher level of Na+ inside the cell. This results in a less favourable DeltaG for Na+ transport. The diminished Na+ gradient results in slower extrusion of Ca2+ by the sodium calcium exchanger.

In cardiac muscle cells, a Na+/Ca2+ antiporter, is the major way the cell maintains a low concentration of Ca2+ in the cytosol. The movement of three Na+ ions is required to power the export of one Ca2+ ion against the greater than 10,000-fold concentration gradient between the cell interior and cell exterior.

The increase in the intracellular level of Ca2+ enhances the contractility of cardiac muscle (remember contraction intensity is directly related to myoplasmic Ca+2 levels).



Comentários:

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