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Todas as células somáticas contêm o mesmo genoma, então como ela sabe que deve se desenvolver em um órgão específico?

Todas as células somáticas contêm o mesmo genoma, então como ela sabe que deve se desenvolver em um órgão específico?


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Todas as células somáticas contêm o mesmo genoma, então como ele sabe que deve se desenvolver em um órgão específico. Em https://www.youtube.com/watch?v=aeAL6xThfL8, Joe Hanson diz que cada célula tem o mesmo livro e cada uma tem 20.000 mesmas instruções. E cada célula tem marcadores, onde encontra quais instruções ler.

Você pode me dizer onde esses favoritos estão armazenados nas células? Está fora dos cromossomos ou fora do núcleo?


A resposta à sua pergunta ainda não é realmente conhecida e há todo um campo científico dedicado a ela: a biologia do desenvolvimento. Tentarei explicar o básico no entanto:

Como você descreveu, a identidade de uma célula (seu tipo de célula; a qual órgão ela pertence) depende de qual (na verdade) ~ 30000 genes humanos são ativados (ou lidos) nessa célula. Existem duas maneiras fundamentalmente diferentes de fazer isso nas células:

  1. Fatores de transcrição:

São proteínas que se ligam a sequências de DNA específicas (regulatórias) e, portanto, levam à ativação (ou repressão) de certos genes - geralmente próximos. Como são proteínas, seus próprios genes precisam ser ativados em primeiro lugar, de modo que já estamos em um tipo de problema do tipo 'galinha ou ovo'. Em princípio, as proteínas podem "sobreviver" fora do núcleo da célula por algum tempo, mas geralmente são degradadas em algumas horas, então acho que os fatores restantes da célula-mãe não são muito importantes (não tenho ideia se alguém já verificou isto). Além disso, muitos fatores de transcrição não são constitutivamente ativos, mas aguardam algum sinal externo (da perspectiva da célula). Podem ser certos sinais de desenvolvimento, fatores de crescimento, hormônios ou fatores ambientais, como disponibilidade de nutrientes (a lista continua ...). Durante o desenvolvimento do embrião (e portanto do órgão), não apenas a presença desses sinais (morfógenos), mas também sua intensidade, são um fator muito importante na determinação do "destino" de uma determinada célula.

  1. Epigenética

O termo epigenética descreve a regulação genética que não ocorre no nível da sequência. Em vez disso, a acessibilidade do DNA é regulada por meio de modificações nas histonas (que são parte dos cromossomos) e no próprio DNA. Assim, a célula pode desligar quase permanentemente certos genes. Uma vez que a epigenética também é herdada durante a divisão celular, essa regulação afeta linhagens celulares inteiras e, portanto, é muito importante na regulação de quais células são ativas em certos órgãos ou tecidos.


Com poucas exceções, todas as células do corpo de uma pessoa têm o mesmo DNA e genes. À medida que as células se dividem e crescem, diferentes genes são expressos, resultando em diferentes tipos de células. Essas células então produzem uma variedade de proteínas específicas para as células que formam, resultando na maior parte de nossa química. Em geral, o mesmo é verdade para todas as formas de vida baseadas em células na Terra. [1]

    , o óvulo fertilizado criado a partir do óvulo de sua mãe e do espermatozóide de um pai.
  • Cada um dos quais contém 1/2 do DNA que torna uma pessoa uma pessoa única (a menos que tenham um gêmeo idêntico).
  • O primeiro óvulo fertilizado & # 8220 se divide & # 8221 desde a concepção até a idade adulta em cerca de 37 trilhões de células em rotação, com cada célula contendo exatamente o mesmo DNA (com exceções).
  • À medida que as células se dividem, elas expressam genes diferentes, que conferem a muitas células funções exclusivas.

Uma ilustração de onde o DNA é encontrado e destacando sua localização dentro do núcleo em um cromossomo.


Conceito 36 Genes diferentes estão ativos em diferentes tipos de células.

A maioria dos seres vivos é composta de diferentes tipos de células especializadas para desempenhar diferentes funções. Uma célula do fígado, por exemplo, não tem as mesmas funções bioquímicas que uma célula nervosa. No entanto, cada célula de um organismo tem o mesmo conjunto de instruções genéticas, então como diferentes tipos de células podem ter estruturas e funções bioquímicas tão diferentes? Uma vez que a função bioquímica é determinada em grande parte por enzimas (proteínas) específicas, diferentes conjuntos de genes devem ser ativados e desativados nos vários tipos de células. É assim que as células se diferenciam.

Esta noção de expressão de genes específicos para células é mantida por experimentos de hibridização que podem identificar os mRNAs únicos em um tipo de célula. Mais recentemente, matrizes de DNA e chips de genes oferecem a oportunidade de rastrear rapidamente toda a atividade genética de um organismo. A co-expressão de genes em resposta a fatores externos pode, portanto, ser explorada e testada.


Revisão do Capítulo

Uma das principais áreas de pesquisa em biologia é como as células se especializam para assumir suas estruturas e funções únicas, uma vez que todas as células se originam essencialmente de um único óvulo fertilizado. A diferenciação celular é o processo pelo qual as células se tornam especializadas à medida que o corpo se desenvolve. Uma célula-tronco é uma célula não especializada que pode se dividir sem limites conforme necessário e pode, sob condições específicas, se diferenciar em células especializadas. As células-tronco são divididas em várias categorias de acordo com seu potencial de diferenciação. Embora todas as células somáticas contenham exatamente o mesmo genoma, diferentes tipos de células expressam apenas alguns desses genes em um determinado momento. Essas diferenças na expressão gênica, em última análise, ditam as características morfológicas e fisiológicas únicas de uma célula. O principal mecanismo que determina quais genes serão expressos e quais não serão, é por meio do uso de diferentes proteínas do fator de transcrição, que se ligam ao DNA e promovem ou impedem a transcrição de diferentes genes. Por meio da ação desses fatores de transcrição, as células se especializam em um entre centenas de diferentes tipos de células no corpo humano.

Perguntas de revisão

1. Organize os seguintes termos em ordem crescente de especialização: oligopotência, pleuripotência, unipotência, multipotência.

  1. multipotência, pleuripotência, oligopotência, unipotência
  2. pleuripotência, oligopotência, multipotência unipotência
  3. oligopotência, pleuripotência, unipotência, multipotência
  4. pleuripotência, multipotência, oligopotência, unipotência

2. Que tipo de célula-tronco dá origem aos glóbulos vermelhos e brancos?

3. Quais células-tronco multipotentes de crianças às vezes armazenadas pelos pais?

  1. células-tronco fetais
  2. células-tronco embrionárias
  3. células do cordão umbilical e dos dentes de leite
  4. células-tronco hematopoéticas de células vermelhas e brancas do sangue

Questões de pensamento crítico

1. Explique como um fator de transcrição determina, em última instância, se uma proteína estará ou não presente em uma determinada célula.

2. Discuta duas razões pelas quais o uso terapêutico de células-tronco embrionárias pode representar um problema.


Um coração em pedaços

Por mais onipresente que seja o mosaicismo, ele ainda é fácil de ignorar - e surpreendentemente difícil de documentar.

Astrea Li, a criança examinada pelo Dr. Priest em Stanford, teve uma parada cardíaca no dia em que nasceu. Seus médicos colocaram um desfibrilador em seu coração para voltar ao ritmo adequado.

O Dr. Priest sequenciou o genoma de Astrea para pesquisar a causa de seu distúrbio. Ele concluiu que ela tinha uma mutação em uma cópia de um gene chamado SCN5A. Essa mutação pode ter causado seu problema, porque codifica uma proteína que ajuda a desencadear os batimentos cardíacos.

Mas quando o Dr. Priest fez um teste diferente, ele não conseguiu encontrar a mutação.

Para chegar ao fundo desse mistério, ele se juntou a Steven Quake, um biólogo de Stanford que foi pioneiro em métodos de sequenciamento de genomas de células individuais. O Dr. Priest coletou 36 glóbulos brancos do sangue da criança e os cientistas sequenciaram todo o genoma de cada célula.

Em 33 das células, ambas as cópias de um gene chamado SCN5A eram normais. Mas nas outras três células, os pesquisadores encontraram uma mutação em uma cópia do gene. Astrea tinha sangue mosaico.

Sua saliva e urina também continham células em mosaico, algumas das quais carregavam a mutação. Essas descobertas demonstraram que Astrea havia se tornado um mosaico muito cedo em seu desenvolvimento.

As células da pele em sua saliva, as células da bexiga em sua urina e as células do sangue, cada uma se originou de uma camada diferente de células em embriões de duas semanas.

A mutação SCN5A de Astrea deve ter se originado em uma célula que existia antes desse estágio. Suas células-filhas mais tarde acabaram nessas três camadas e, finalmente, em tecidos espalhados por todo o corpo.

Eles poderiam muito bem ter acabado em seu coração também. E aí a mutação poderia teoricamente ter causado os problemas de Astrea.

Enquanto a Dra. Priest reconstruía as origens do mosaico de Astrea, ela se recuperava da cirurgia para implante de seu desfibrilador. Seus pais, Edison Li e Sici Tsoi, a trouxeram para casa. E por alguns meses, parecia que ela estava fora de perigo.

Um dia, no entanto, seu desfibrilador detectou um batimento cardíaco irregular e lançou um choque - junto com uma mensagem sem fio para os médicos de Astrea.

De volta ao hospital, os médicos descobriram um novo problema: o coração dela aumentara perigosamente. Os pesquisadores ligaram mutações no gene SCN5A à doença.

Seu coração logo parou. Seus médicos instalaram uma bomba mecânica e logo um coração doado ficou disponível.

Astrea foi submetida a uma cirurgia de transplante e se recuperou bem o suficiente para ir para casa. Ela passou a desfrutar de uma infância normal, dando cambalhotas com a irmã e ouvindo obsessivamente a trilha sonora de “Frozen”.

O transplante não deu apenas um novo sopro de vida a Astrea. Também deu ao Dr. Priest uma chance muito rara de olhar um coração em mosaico de perto.

Os cirurgiões de transplante cortaram alguns pedaços do músculo cardíaco de Astrea. O Dr. Priest e seus colegas extraíram o gene SCN5A de células retiradas de diferentes partes de seu coração.

No lado direito do coração, ele e seus colegas descobriram que mais de 5% das células tinham genes mutantes. À esquerda, quase 12% o fizeram.

Para estudar o efeito desse mosaicismo, o Dr. Priest e seus colegas construíram uma simulação de computador do coração de Astrea. Eles o programaram com grãos de células mutantes e o deixaram bater.

O coração simulado bateu irregularmente, da mesma forma que o de Astrea.

A experiência deixou o Dr. Priest se perguntando quantas pessoas mais poderiam estar em risco de uma mistura oculta de mutações.

A menos que ele acabe com outro paciente como Astrea, podemos nunca descobrir.


POTENCIAIS APLICAÇÕES HUMANAS DE EDIÇÃO DE GENOMAS DE CÉLULAS SOMÁTICAS

Os aplicativos de edição de genoma podem ser categorizados com base em vários recursos gerais:

  • Quais células ou tecido (s) são modificados& mdashin particular, se a modificação é feita em células somáticas ou tecidos, que não contribuem para as gerações futuras em uma célula germinativa ou progenitor de célula germinativa, o que pode resultar em mudanças hereditárias passadas para crianças futuras ou em um zigoto, caso em que ambos somáticos e as células germinativas seriam modificadas. (O foco aqui está na edição somática, a edição da linha germinativa é discutida no Capítulo 5).
  • Onde a edição ocorre& mdashin no tubo de ensaio, seguido pelo retorno das células ou tecidos ao indivíduo (ex vivo), ou diretamente no corpo da pessoa (in vivo).
  • O (s) objetivo (s) específico (s) da modificação& mdash por exemplo, para tratar ou prevenir doenças ou para introduzir características adicionais ou novas. Esses objetivos podem ser alcançados modificando uma variante de DNA patogênica para uma variante não patogênica conhecida presente em sequências de referência humanas, ou modificando um gene para uma sequência diferente daquela que é uma sequência humana existente conhecida.
  • A natureza precisa da modificação& mdashsimple modificação de uma mutação causadora de doença ou variante alélica associada ao risco, ou mais uma mudança complexa, como interrupção ou ectópica / superexpressão de um gene endógeno ou adição de uma nova função que aumenta uma resposta biológica ou estabelece resistência a uma doença ou patógeno.

A intenção de cada uma dessas modificações pode ser tratar ou prevenir uma doença, mas também pode ser modificar (ou, em princípio, até mesmo criar novos) traços fenotípicos nas células ou tecidos tratados. É importante notar, por exemplo, que se pode usar a edição do genoma para alcançar o aumento de uma propriedade celular (por exemplo, secretando quantidades supranormais de proteína ou resistindo a uma infecção viral) com a intenção de curar uma doença. Esse aprimoramento celular com a intenção de modificar o curso da doença precisa ser distinguido do conceito de aprimoramento que visa criar uma característica desejável ou nova do organismo em humanos (um tópico discutido em detalhes no Capítulo 6).

A Tabela 4-1 fornece exemplos dos tipos de doenças humanas que podem

Doença Padrão de herança / transmissão Ex vivo ou in vivo Edição mediada por NHEJ ou HDR Fase de desenvolvimento Estratégia Geral
Doença falciforme Autossômica recessiva Ex vivo (HSPC) HDR Desenvolvimento clínico Editar para uma variante não causadora de doenças
Doença falciforme / e beta-talassemia Autossômica recessiva Ex vivo (HSPC) NHEJ Pré-clínico Indução de hemoglobina fetal
Imunodeficiência combinada severa ligada ao X (SCID-X1) Recessivo ligado ao X Ex vivo (HSPC) HDR Desenvolvimento clínico Knock-in de DNA complementar total ou parcial (cDNA) para corrigir variantes causadoras de doenças a jusante
Síndrome de hiper IgM ligada ao X Recessivo ligado ao X Ex vivo (células T) HDR Desenvolvimento pré-clínico e não-clínico Knock-in de cDNA completo para corrigir variantes causadoras de doenças a jusante
Hemofilia B Recessivo ligado ao X In vivo (fígado) HDR Ensaio clínico * Expressar fator de coagulação de um promotor forte
Fibrose cística Autossômica recessiva In vivo (pulmão) HDR Descoberta Editar para uma variante não causadora de doenças

HIV Infecção viral Ex vivo (células T e HSPC) NHEJ Ensaio clínico Resistência do engenheiro ao HIV
HIV Infecção viral Ex vivo HDR Descoberta Secreção constitutiva de fatores anti-HIV pelo engenheiro
Imunoterapia do Câncer NR Ex vivo (células T) NHEJ ou HDR Conceptual através de ensaio clínico gh Engineer células T específicas de câncer mais potentes por edição de genoma
Distrofia Muscular de Duchenne & rsquos (DMD) Recessivo ligado ao X Na Vivo NHEJ Pré-clínico Exclusão da variante patológica para converter a distrofia muscular de Duchenne (DMD) em distrofia muscular mais branda de Becker & rsquos
Doença de Huntington e rsquos Dominante autossômico Na Vivo NHEJ Descoberta Excluir repetição tripla expandida causadora de doenças
Doenças neurodegenerativas Vários Ex vivo
ou
na Vivo
HDR Conceptual Células de engenharia para secretar fatores neuroprotetores

* As informações atuais sobre os ensaios clínicos estão disponíveis em ClinicalTrials.gov.

NOTA: HDR = reparo dirigido por homologia HSPC = células-tronco hematopoéticas (sangue) e células progenitoras NHEJ = extremidade não homóloga que se junta a NR = não relevante (as edições são para linfócitos projetados para matar o câncer).

ser tratada usando a edição do genoma de células somáticas. Mesmo que esta lista não seja abrangente, ela destaca a ampla gama de aplicações potenciais.

Exemplos claros de como a edição do genoma pode ser aplicada para curar doenças são o uso de recombinação homóloga para alterar a variante que causa a doença falciforme de volta para a sequência que codifica o tipo selvagem e a hemoglobina beta (Dever et al., 2016 DeWitt et al., 2016) ou corrigir os déficits em deficiências imunológicas combinadas graves (Booth et al., 2016). Um uso mais sutil de edição de genoma para corrigir uma variante causadora de doença é inserir a cópia de DNA de tipo selvagem do mRNA (complementar ou cDNA) em um locus endógeno para corrigir mutações a jusante (Genovese et al., 2014 Hubbard et al. , 2016, Porteus, 2016). Com relação ao fígado como órgão-alvo, foi demonstrado que a inserção direcionada de um transgene de fator de coagulação a jusante do promotor do gene da albumina em uma fração de hepatócitos pode resgatar o fenótipo de sangramento de hemofilia em modelos de camundongos (Anguela et al., 2013 Sharma et al., 2015).

Várias aplicações potenciais de edição de genoma implicam em causar a interrupção do gene, desde que a entrega da nuclease não leve à perda das células tratadas devido à toxicidade ou rejeição imunológica. Entre essas aplicações estão a interrupção de mutações dominantes e repetições triplas expandidas em algumas doenças neurodegenerativas, como a doença de Huntington e rsquos (Malkki, 2016), e a reconstituição de uma distrofina funcional na distrofia muscular de Duchenne & rsquos por deleção ou salto forçado do éxon que carrega a doença -causadora de mutação (Long et al., 2016 Nelson et al., 2016 Tabebordbar et al., 2016). Outros exemplos incluem a interrupção de um repressor de gene endógeno para resgatar a expressão de um gene fetal compensando uma forma adulta defeituosa, como está sendo tentado interromper a expressão de BCL11A na linhagem eritróide para resgatar a expressão da globina fetal para compensar a falta de expressão de adulto e beta globina na talassemia maior ou para neutralizar o mutante falciforme e beta globina na anemia falciforme (Hoban et al., 2016). Na imunoterapia de células T, uma aplicação promissora de edição de genoma é a interrupção única ou múltipla de genes que podem antagonizar, neutralizar ou inibir a atividade de receptores de superfície celular exógenos introduzidos em células T para direcioná-los contra antígenos associados a tumores (Qasim et al., 2017). Essas estratégias podem potencializar fortemente as estratégias atuais de imunoterapia baseada em células, possivelmente superando as barreiras atuais que limitam a eficácia na maioria dos tumores sólidos.


Conteúdo

Três categorias básicas de células constituem o corpo dos mamíferos: células germinativas, células somáticas e células-tronco. Cada uma das aproximadamente 37,2 trilhões (3,72x10 13) de células em um ser humano adulto tem sua própria cópia ou cópias do genoma, exceto certos tipos de células, como as hemácias, que não possuem núcleos em seu estado totalmente diferenciado. A maioria das células são diplóides e possuem duas cópias de cada cromossomo. Essas células, chamadas células somáticas, constituem a maior parte do corpo humano, como a pele e as células musculares. As células se diferenciam para se especializar em diferentes funções. [8]

As células germinativas são qualquer linha de células que dão origem a gametas - óvulos e esperma - e, portanto, são contínuas através das gerações. As células-tronco, por outro lado, têm a capacidade de se dividir por períodos indefinidos e dar origem a células especializadas. Eles são melhor descritos no contexto do desenvolvimento humano normal. [ citação necessária ]

O desenvolvimento começa quando um espermatozóide fertiliza um óvulo e cria uma única célula que tem o potencial de formar um organismo inteiro. Nas primeiras horas após a fertilização, essa célula se divide em células idênticas. Em humanos, aproximadamente quatro dias após a fertilização e após vários ciclos de divisão celular, essas células começam a se especializar, formando uma esfera oca de células, chamada de blastocisto. [9] O blastocisto possui uma camada externa de células e, dentro dessa esfera oca, existe um agrupamento de células chamado massa celular interna. As células da massa celular interna passam a formar virtualmente todos os tecidos do corpo humano. Embora as células da massa celular interna possam formar virtualmente todos os tipos de células encontradas no corpo humano, elas não podem formar um organismo. Essas células são chamadas de pluripotentes. [10]

As células-tronco pluripotentes passam por uma especialização adicional em células progenitoras multipotentes que, então, dão origem a células funcionais. Exemplos de células-tronco e progenitoras incluem: [ citação necessária ]

  • Células gliais radiais (células-tronco neurais embrionárias) que dão origem a neurônios excitatórios no cérebro fetal por meio do processo de neurogênese. [11] [12] [13]
  • Células-tronco hematopoéticas (células-tronco adultas) da medula óssea que dão origem aos glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas
  • Células-tronco mesenquimais (células-tronco adultas) da medula óssea que dão origem a células do estroma, células de gordura e tipos de células ósseas
  • Células-tronco epiteliais (células progenitoras) que dão origem aos vários tipos de células da pele
  • Células musculares satélite (células progenitoras) que contribuem para o tecido muscular diferenciado.

Uma via que é guiada pelas moléculas de adesão celular consistindo em quatro aminoácidos, arginina, glicina, asparagina e serina, é criada à medida que o blastômero celular se diferencia da blástula de camada única para as três camadas primárias de células germinativas em mamíferos, a saber o ectoderma, mesoderma e endoderma (listados da mais distal (exterior) para proximal (interior)). O ectoderma acaba formando a pele e o sistema nervoso, o mesoderma forma os ossos e o tecido muscular e o endoderma forma os tecidos dos órgãos internos.

A desdiferenciação ou integração é um processo celular frequentemente visto em formas de vida mais basais, como vermes e anfíbios, nos quais uma célula parcialmente ou terminalmente diferenciada reverte para um estágio de desenvolvimento anterior, geralmente como parte de um processo regenerativo. [14] [15] A desdiferenciação também ocorre nas plantas. [16] As células em cultura celular podem perder propriedades que originalmente possuíam, como expressão de proteínas ou mudar de forma. Esse processo também é denominado desdiferenciação. [17]

Alguns acreditam que a desdiferenciação é uma aberração do ciclo de desenvolvimento normal que resulta em câncer, [18] enquanto outros acreditam que seja uma parte natural da resposta imune perdida pelos humanos em algum ponto como resultado da evolução.

Foi descoberta uma pequena molécula chamada reversine, um análogo da purina, que provou induzir a desdiferenciação nos miotubos. Essas células desdiferenciadas poderiam então se rediferenciar em osteoblastos e adipócitos. [19]

Cada tipo de célula especializada em um organismo expressa um subconjunto de todos os genes que constituem o genoma dessa espécie. Cada tipo de célula é definido por seu padrão particular de expressão gênica regulada. A diferenciação celular é, portanto, uma transição de uma célula de um tipo de célula para outro e envolve a mudança de um padrão de expressão gênica para outro. A diferenciação celular durante o desenvolvimento pode ser entendida como o resultado de uma rede reguladora de genes. Um gene regulador e seus módulos cis-reguladores são nós em uma rede reguladora de genes que recebem entrada e criam saída em outro lugar da rede. [20] A abordagem da biologia de sistemas para a biologia do desenvolvimento enfatiza a importância de investigar como os mecanismos de desenvolvimento interagem para produzir padrões previsíveis (morfogênese). No entanto, uma visão alternativa foi proposta recentemente [ quando? ] [ por quem? ] Com base na expressão gênica estocástica, a diferenciação celular é o resultado de um processo seletivo darwiniano que ocorre entre as células. Nesse quadro, as redes de proteínas e genes são o resultado de processos celulares e não sua causa. [ citação necessária ]

Embora processos moleculares conservados evolutivamente estejam envolvidos nos mecanismos celulares subjacentes a essas mudanças, em espécies animais eles são muito diferentes dos mecanismos reguladores de genes bem caracterizados das bactérias, e mesmo daqueles dos parentes unicelulares mais próximos dos animais. [21] Especificamente, a diferenciação celular em animais é altamente dependente de condensados ​​biomoleculares de proteínas regulatórias e sequências de DNA potenciadoras.

A diferenciação celular geralmente é controlada pela sinalização celular. Muitas das moléculas de sinal que transportam informações de célula para célula durante o controle da diferenciação celular são chamadas de fatores de crescimento. Embora os detalhes das vias de transdução de sinal específicas variem, essas vias geralmente compartilham as seguintes etapas gerais. Um ligante produzido por uma célula se liga a um receptor na região extracelular de outra célula, induzindo uma mudança conformacional no receptor. A forma do domínio citoplasmático do receptor muda e o receptor adquire atividade enzimática. O receptor então catalisa reações que fosforilam outras proteínas, ativando-as. Uma cascata de reações de fosforilação eventualmente ativa um fator de transcrição latente ou proteína do citoesqueleto, contribuindo assim para o processo de diferenciação na célula-alvo. [22] Células e tecidos podem variar em competência, sua capacidade de responder a sinais externos. [23]

A indução de sinal se refere a cascatas de eventos de sinalização, durante os quais uma célula ou tecido sinaliza para outra célula ou tecido para influenciar seu destino de desenvolvimento. [23] Yamamoto e Jeffery [24] investigaram o papel da lente na formação do olho em peixes que vivem em cavernas e na superfície, um exemplo notável de indução. [23] Por meio de transplantes recíprocos, Yamamoto e Jeffery [24] descobriram que a vesícula do cristalino de peixes da superfície pode induzir outras partes do olho a se desenvolverem em peixes que vivem em cavernas e na superfície, enquanto a vesícula cristalina dos peixes que vivem em cavernas não pode . [23]

Outros mecanismos importantes se enquadram na categoria de divisões celulares assimétricas, divisões que dão origem a células-filhas com destinos de desenvolvimento distintos. As divisões celulares assimétricas podem ocorrer por causa da expressão materna assimétrica determinantes citoplasmáticos ou por causa da sinalização. [23] No primeiro mecanismo, células-filhas distintas são criadas durante a citocinese por causa de uma distribuição desigual de moléculas regulatórias na célula-mãe. O citoplasma distinto que cada célula-filha herda resulta em um padrão distinto de diferenciação para cada célula-filha. Um exemplo bem estudado de formação de padrão por divisões assimétricas é a padronização do eixo do corpo em Drosophila. As moléculas de RNA são um tipo importante de sinal de controle de diferenciação intracelular. A base molecular e genética das divisões celulares assimétricas também tem sido estudada em algas verdes do gênero. Volvox, um sistema modelo para estudar como os organismos unicelulares podem evoluir para organismos multicelulares. [23] Em Volvox carteri, as 16 células no hemisfério anterior de um embrião de 32 células se dividem assimetricamente, cada uma produzindo uma célula-filha grande e uma pequena. O tamanho da célula no final de todas as divisões celulares determina se ela se torna um germe especializado ou uma célula somática. [23] [25]

Uma vez que cada célula, independentemente do tipo de célula, possui o mesmo genoma, a determinação do tipo de célula deve ocorrer no nível da expressão do gene. Embora a regulação da expressão gênica possa ocorrer por meio de elementos cis- e trans-reguladores, incluindo o promotor e os intensificadores de um gene, surge o problema de como esse padrão de expressão é mantido ao longo de várias gerações de divisão celular. Acontece que os processos epigenéticos desempenham um papel crucial na regulação da decisão de adotar um destino de tronco, progenitor ou célula madura. Esta seção se concentrará principalmente nas células-tronco de mamíferos.

Na biologia de sistemas e na modelagem matemática de redes reguladoras de genes, a determinação do destino da célula deve exibir certa dinâmica, como convergência do atrator (o atrator pode ser um ponto de equilíbrio, ciclo limite ou atrator estranho) ou oscilatório. [26]

Importância do controle epigenético Editar

A primeira pergunta que pode ser feita é a extensão e a complexidade do papel dos processos epigenéticos na determinação do destino celular. Uma resposta clara a esta pergunta pode ser vista no artigo de 2011 de Lister R, et al. [27] na programação epigenômica aberrante em células-tronco pluripotentes induzidas por humanos. Como acredita-se que as células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) imitem as células-tronco embrionárias em suas propriedades pluripotentes, poucas diferenças epigenéticas devem existir entre elas. Para testar essa previsão, os autores realizaram perfis de genoma completo dos padrões de metilação do DNA em várias células-tronco embrionárias humanas (ESC), iPSC e linhas de células progenitoras.

Células adiposas femininas, fibroblastos de pulmão e fibroblastos de prepúcio foram reprogramados em estado pluripotente induzido com os genes OCT4, SOX2, KLF4 e MYC. Padrões de metilação do DNA em ESCs, iPSCs, células somáticas foram comparados. Lister R, et al. observaram semelhança significativa nos níveis de metilação entre células pluripotentes embrionárias e induzidas. Cerca de 80% dos dinucleotídeos CG em ESCs e iPSCs foram metilados, o mesmo aconteceu com apenas 60% dos dinucleotídeos CG em células somáticas. Além disso, as células somáticas possuíam níveis mínimos de metilação da citosina em dinucleotídeos não CG, enquanto as células pluripotentes induzidas possuíam níveis de metilação semelhantes às células-tronco embrionárias, entre 0,5 e 1,5%. Assim, de acordo com suas respectivas atividades transcricionais, [27] os padrões de metilação do DNA, pelo menos no nível genômico, são semelhantes entre ESCs e iPSCs.

No entanto, ao examinar os padrões de metilação mais de perto, os autores descobriram 1175 regiões de metilação de dinucleotídeo CG diferencial entre pelo menos uma linha de células ES ou iPS. Ao comparar essas regiões de metilação diferencial com regiões de metilação de citosina nas células somáticas originais, 44-49% das regiões diferencialmente metiladas refletiram os padrões de metilação das respectivas células somáticas progenitoras, enquanto 51-56% dessas regiões eram diferentes de ambos os progenitores e linhas de células embrionárias. A diferenciação induzida in vitro de linhas iPSC viu a transmissão de 88% e 46% das regiões hiper e hipo-metiladas diferencialmente metiladas, respectivamente.

Duas conclusões são facilmente aparentes a partir deste estudo. Em primeiro lugar, os processos epigenéticos estão fortemente envolvidos na determinação do destino celular, como visto a partir dos níveis semelhantes de metilação da citosina entre células-tronco pluripotentes e embrionárias induzidas, consistentes com seus respectivos padrões de transcrição. Em segundo lugar, os mecanismos de reprogramação (e, por extensão, diferenciação) são muito complexos e não podem ser facilmente duplicados, como visto pelo número significativo de regiões diferencialmente metiladas entre as linhas de células ES e iPS. Agora que esses dois pontos foram estabelecidos, podemos examinar alguns dos mecanismos epigenéticos que regulam a diferenciação celular.

Mecanismos de regulação epigenética Editar

Fator pioneiro | Fatores pioneiros (Out4, Sox2, Nanog) Editar

Três fatores de transcrição, OCT4, SOX2 e NANOG - os dois primeiros são usados ​​na reprogramação de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSC), junto com Klf4 e c-Myc - são altamente expressos em células-tronco embrionárias indiferenciadas e são necessários para a manutenção de sua pluripotência. [28] Acredita-se que eles consigam isso por meio de alterações na estrutura da cromatina, como modificação de histonas e metilação do DNA, para restringir ou permitir a transcrição de genes-alvo. Embora altamente expressos, seus níveis requerem um equilíbrio preciso para manter a pluripotência, perturbação da qual promoverá a diferenciação para linhagens diferentes com base em como os níveis de expressão gênica mudam. Foi demonstrado que a regulação diferencial dos níveis de Oct-4 e SOX2 precede a seleção do destino da camada germinativa. [29] Níveis aumentados de Oct4 e níveis diminuídos de Sox2 promovem um destino mesendodérmico, com Oct4 suprimindo ativamente genes associados a um destino ectodérmico neural. Da mesma forma, níveis aumentados de Sox2 e níveis diminuídos de Oct4 promovem a diferenciação em direção a um destino ectodérmico neural, com Sox2 inibindo a diferenciação em direção a um destino mesendodérmico. Independentemente da linhagem de células se diferenciarem, a supressão de NANOG foi identificada como um pré-requisito necessário para a diferenciação. [29]

Complexo repressivo Polycomb (PRC2) Editar

No domínio do silenciamento de genes, o complexo repressivo Polycomb 2, uma das duas classes da família de proteínas do grupo Polycomb (PcG), catalisa a di- e tri-metilação da histona H3 lisina 27 (H3K27me2 / me3). [28] [30] [31] Ao se ligar ao nucleossomo marcado com H3K27me2 / 3, PRC1 (também um complexo de proteínas da família PcG) catalisa a mono-ubiquitinilação da histona H2A na lisina 119 (H2AK119Ub1), bloqueando a atividade da RNA polimerase II e resultando em supressão da transcrição. [28] Células ES nocaute de PcG não se diferenciam eficientemente nas três camadas germinativas, e a deleção dos genes PRC1 e PRC2 leva ao aumento da expressão de genes afiliados à linhagem e diferenciação não programada. [28] Presumivelmente, os complexos PcG são responsáveis ​​por reprimir transcricionalmente a diferenciação e genes promotores do desenvolvimento.

Proteínas do grupo tritórax (TrxG) Editar

Alternately, upon receiving differentiation signals, PcG proteins are recruited to promoters of pluripotency transcription factors. PcG-deficient ES cells can begin differentiation but cannot maintain the differentiated phenotype. [28] Simultaneously, differentiation and development-promoting genes are activated by Trithorax group (TrxG) chromatin regulators and lose their repression. [28] [31] TrxG proteins are recruited at regions of high transcriptional activity, where they catalyze the trimethylation of histone H3 lysine 4 (H3K4me3) and promote gene activation through histone acetylation. [31] PcG and TrxG complexes engage in direct competition and are thought to be functionally antagonistic, creating at differentiation and development-promoting loci what is termed a "bivalent domain" and rendering these genes sensitive to rapid induction or repression. [32]

DNA methylation Edit

Regulation of gene expression is further achieved through DNA methylation, in which the DNA methyltransferase-mediated methylation of cytosine residues in CpG dinucleotides maintains heritable repression by controlling DNA accessibility. [32] The majority of CpG sites in embryonic stem cells are unmethylated and appear to be associated with H3K4me3-carrying nucleosomes. [28] Upon differentiation, a small number of genes, including OCT4 and NANOG, [32] are methylated and their promoters repressed to prevent their further expression. Consistently, DNA methylation-deficient embryonic stem cells rapidly enter apoptosis upon in vitro differentiation. [28]

Nucleosome positioning Edit

While the DNA sequence of most cells of an organism is the same, the binding patterns of transcription factors and the corresponding gene expression patterns are different. To a large extent, differences in transcription factor binding are determined by the chromatin accessibility of their binding sites through histone modification and/or pioneer factors. In particular, it is important to know whether a nucleosome is covering a given genomic binding site or not. This can be determined using a chromatin immunoprecipitation (ChIP) assay. [33]

Histone acetylation and methylation Edit

DNA-nucleosome interactions are characterized by two states: either tightly bound by nucleosomes and transcriptionally inactive, called heterochromatin, or loosely bound and usually, but not always, transcriptionally active, called euchromatin. The epigenetic processes of histone methylation and acetylation, and their inverses demethylation and deacetylation primarily account for these changes. The effects of acetylation and deacetylation are more predictable. An acetyl group is either added to or removed from the positively charged Lysine residues in histones by enzymes called histone acetyltransferases or histone deacteylases, respectively. The acetyl group prevents Lysine's association with the negatively charged DNA backbone. Methylation is not as straightforward, as neither methylation nor demethylation consistently correlate with either gene activation or repression. However, certain methylations have been repeatedly shown to either activate or repress genes. The trimethylation of lysine 4 on histone 3 (H3K4Me3) is associated with gene activation, whereas trimethylation of lysine 27 on histone 3 represses genes [34] [35] [36]

In stem cells Edit

During differentiation, stem cells change their gene expression profiles. Recent studies have implicated a role for nucleosome positioning and histone modifications during this process. [37] There are two components of this process: turning off the expression of embryonic stem cell (ESC) genes, and the activation of cell fate genes. Lysine specific demethylase 1 (KDM1A) is thought to prevent the use of enhancer regions of pluripotency genes, thereby inhibiting their transcription. [38] It interacts with Mi-2/NuRD complex (nucleosome remodelling and histone deacetylase) complex, [38] giving an instance where methylation and acetylation are not discrete and mutually exclusive, but intertwined processes.

Role of signaling in epigenetic control Edit

A final question to ask concerns the role of cell signaling in influencing the epigenetic processes governing differentiation. Such a role should exist, as it would be reasonable to think that extrinsic signaling can lead to epigenetic remodeling, just as it can lead to changes in gene expression through the activation or repression of different transcription factors. Little direct data is available concerning the specific signals that influence the epigenome, and the majority of current knowledge about the subject consists of speculations on plausible candidate regulators of epigenetic remodeling. [39] We will first discuss several major candidates thought to be involved in the induction and maintenance of both embryonic stem cells and their differentiated progeny, and then turn to one example of specific signaling pathways in which more direct evidence exists for its role in epigenetic change.

The first major candidate is Wnt signaling pathway. The Wnt pathway is involved in all stages of differentiation, and the ligand Wnt3a can substitute for the overexpression of c-Myc in the generation of induced pluripotent stem cells. [39] On the other hand, disruption of ß-catenin, a component of the Wnt signaling pathway, leads to decreased proliferation of neural progenitors.

Growth factors comprise the second major set of candidates of epigenetic regulators of cellular differentiation. These morphogens are crucial for development, and include bone morphogenetic proteins, transforming growth factors (TGFs), and fibroblast growth factors (FGFs). TGFs and FGFs have been shown to sustain expression of OCT4, SOX2, and NANOG by downstream signaling to Smad proteins. [39] Depletion of growth factors promotes the differentiation of ESCs, while genes with bivalent chromatin can become either more restrictive or permissive in their transcription. [39]

Several other signaling pathways are also considered to be primary candidates. Cytokine leukemia inhibitory factors are associated with the maintenance of mouse ESCs in an undifferentiated state. This is achieved through its activation of the Jak-STAT3 pathway, which has been shown to be necessary and sufficient towards maintaining mouse ESC pluripotency. [40] Retinoic acid can induce differentiation of human and mouse ESCs, [39] and Notch signaling is involved in the proliferation and self-renewal of stem cells. Finally, Sonic hedgehog, in addition to its role as a morphogen, promotes embryonic stem cell differentiation and the self-renewal of somatic stem cells. [39]

The problem, of course, is that the candidacy of these signaling pathways was inferred primarily on the basis of their role in development and cellular differentiation. While epigenetic regulation is necessary for driving cellular differentiation, they are certainly not sufficient for this process. Direct modulation of gene expression through modification of transcription factors plays a key role that must be distinguished from heritable epigenetic changes that can persist even in the absence of the original environmental signals. Only a few examples of signaling pathways leading to epigenetic changes that alter cell fate currently exist, and we will focus on one of them.

Expression of Shh (Sonic hedgehog) upregulates the production of BMI1, a component of the PcG complex that recognizes H3K27me3. This occurs in a Gli-dependent manner, as Gli1 and Gli2 are downstream effectors of the Hedgehog signaling pathway. In culture, Bmi1 mediates the Hedgehog pathway's ability to promote human mammary stem cell self-renewal. [41] In both humans and mice, researchers showed Bmi1 to be highly expressed in proliferating immature cerebellar granule cell precursors. When Bmi1 was knocked out in mice, impaired cerebellar development resulted, leading to significant reductions in postnatal brain mass along with abnormalities in motor control and behavior. [42] A separate study showed a significant decrease in neural stem cell proliferation along with increased astrocyte proliferation in Bmi null mice. [43]

An alternative model of cellular differentiation during embryogenesis is that positional information is based on mechanical signalling by the cytoskeleton using Embryonic differentiation waves. The mechanical signal is then epigenetically transduced via signal transduction systems (of which specific molecules such as Wnt are part) to result in differential gene expression.

In summary, the role of signaling in the epigenetic control of cell fate in mammals is largely unknown, but distinct examples exist that indicate the likely existence of further such mechanisms.

Effect of matrix elasticity Edit

In order to fulfill the purpose of regenerating a variety of tissues, adult stems are known to migrate from their niches, adhere to new extracellular matrices (ECM) and differentiate. The ductility of these microenvironments are unique to different tissue types. The ECM surrounding brain, muscle and bone tissues range from soft to stiff. The transduction of the stem cells into these cells types is not directed solely by chemokine cues and cell to cell signaling. The elasticity of the microenvironment can also affect the differentiation of mesenchymal stem cells (MSCs which originate in bone marrow.) When MSCs are placed on substrates of the same stiffness as brain, muscle and bone ECM, the MSCs take on properties of those respective cell types. [44] Matrix sensing requires the cell to pull against the matrix at focal adhesions, which triggers a cellular mechano-transducer to generate a signal to be informed what force is needed to deform the matrix. To determine the key players in matrix-elasticity-driven lineage specification in MSCs, different matrix microenvironments were mimicked. From these experiments, it was concluded that focal adhesions of the MSCs were the cellular mechano-transducer sensing the differences of the matrix elasticity. The non-muscle myosin IIa-c isoforms generates the forces in the cell that lead to signaling of early commitment markers. Nonmuscle myosin IIa generates the least force increasing to non-muscle myosin IIc. There are also factors in the cell that inhibit non-muscle myosin II, such as blebbistatin. This makes the cell effectively blind to the surrounding matrix. [44] Researchers have obtained some success in inducing stem cell-like properties in HEK 239 cells by providing a soft matrix without the use of diffusing factors. [45] The stem-cell properties appear to be linked to tension in the cells' actin network. One identified mechanism for matrix-induced differentiation is tension-induced proteins, which remodel chromatin in response to mechanical stretch. [46] The RhoA pathway is also implicated in this process.

A billion-years-old, likely holozoan, protist, Bicellum brasieri with two types of cells, shows that the evolution of differentiated multicellularity, possibly but not necessarily of animal lineages, occurred at least 1 billion years ago and possibly mainly in freshwater lakes rather than the ocean. [47] [48] [49] [ esclarecimento necessário ]


Somatic mutation

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Somatic mutation, genetic alteration acquired by a cell that can be passed to the progeny of the mutated cell in the course of cell division. Somatic mutations differ from germ line mutations, which are inherited genetic alterations that occur in the germ cells (i.e., sperm and eggs). Somatic mutations are frequently caused by environmental factors, such as exposure to ultraviolet radiation or to certain chemicals.

Somatic mutations may occur in any cell division from the first cleavage of the fertilized egg to the cell divisions that replace cells in a senile individual. The mutation affects all cells descended from the mutated cell. A major part of an organism, such as the branch of a tree or a complete tissue layer of an animal, may carry the mutation it may or may not be expressed visibly. Somatic mutations can give rise to various diseases, including cancer.

The Editors of Encyclopaedia Britannica This article was most recently revised and updated by Adam Augustyn, Managing Editor, Reference Content.


3.6 Cellular Differentiation

How does a complex organism such as a human develop from a single cell—a fertilized egg—into the vast array of cell types such as nerve cells, muscle cells, and epithelial cells that characterize the adult? Throughout development and adulthood, the process of cellular differentiation leads cells to assume their final morphology and physiology. Differentiation is the process by which unspecialized cells become specialized to carry out distinct functions.

UMA célula tronco is an unspecialized cell that can divide without limit as needed and can, under specific conditions, differentiate into specialized cells. Stem cells are divided into several categories according to their potential to differentiate.

The first embryonic cells that arise from the division of the zygote are the ultimate stem cells these stems cells are described as totipotente because they have the potential to differentiate into any of the cells needed to enable an organism to grow and develop.

The embryonic cells that develop from totipotent stem cells and are precursors to the fundamental tissue layers of the embryo are classified as pluripotente. A pluripotent stem cell is one that has the potential to differentiate into any type of human tissue but cannot support the full development of an organism. These cells then become slightly more specialized, and are referred to as multipotente células.

A multipotent stem cell has the potential to differentiate into different types of cells within a given cell lineage or small number of lineages, such as a red blood cell or white blood cell.

Finally, multipotent cells can become further specialized oligopotent cells. Um oligopotent stem cell is limited to becoming one of a few different cell types. Em contraste, um unipotent cell is fully specialized and can only reproduce to generate more of its own specific cell type.

Stem cells are unique in that they can also continually divide and regenerate new stem cells instead of further specializing. There are different stem cells present at different stages of a human’s life. They include the embryonic stem cells of the embryo, fetal stem cells of the fetus, and adult stem cells in the adult. One type of adult stem cell is the epithelial stem cell, which gives rise to the keratinocytes in the multiple layers of epithelial cells in the epidermis of skin. Adult bone marrow has three distinct types of stem cells: hematopoietic stem cells (which give rise to red blood cells, white blood cells, and platelets), endothelial stem cells (which give rise to the endothelial cell types that line blood and lymph vessels), and mesenchymal stem cells (which give rise to the different types of muscle cells).

The process of hematopoiesis involves the differentiation of multipotent cells into blood and immune cells. The multipotent hematopoietic stem cells give rise to many different cell types, including the cells of the immune system and red blood cells.

Diferenciação

When a cell differentiates (becomes more specialized), it may undertake major changes in its size, shape, metabolic activity, and overall function. Since all cells in the body, beginning with the fertilized egg, contain the same DNA, how do the different cell types come to be so different? The answer is analogous to a movie script. The different actors in a movie all read from the same script, however, they are each only reading their own part of the script. Similarly, all cells contain the same full complement of DNA, but each type of cell only “reads” the portions of DNA that are relevant to its own function. In biology, this is referred to as the unique genetic expression of each cell.

In order for a cell to differentiate into its specialized form and function, it need only manipulate those genes (and thus those proteins) that will be expressed, and not those that will remain silent. The primary mechanism by which genes are turned “on” or “off” is through transcription factors.

While each body cell contains the organism’s entire genome, different cells regulate gene expression with the use of various transcription factors. Transcription factors are proteins that affect the binding of RNA polymerase to a particular gene on the DNA molecule.

Conexão do dia a dia: Stem Cell Research

Stem cell research aims to find ways to use stem cells to regenerate and repair cellular damage. Over time, most adult cells undergo the wear and tear of aging and lose their ability to divide and repair themselves. Stem cells do not display a particular morphology or function. Adult stem cells, which exist as a small subset of cells in most tissues, keep dividing and can differentiate into a number of specialized cells generally formed by that tissue. These cells enable the body to renew and repair body tissues.

The mechanisms that induce a non-differentiated cell to become a specialized cell are poorly understood. In a laboratory setting, it is possible to induce stem cells to differentiate into specialized cells by changing the physical and chemical conditions of growth. Several sources of stem cells are used experimentally and are classified according to their origin and potential for differentiation. Human embryonic stem cells (hESCs) are extracted from embryos and are pluripotent. The adult stem cells that are present in many organs and differentiated tissues, such as bone marrow and skin, are multipotent, being limited in differentiation to the types of cells found in those tissues. The stem cells isolated from umbilical cord blood are also multipotent, as are cells from deciduous teeth (baby teeth). Researchers have recently developed induced pluripotent stem cells (iPSCs) from mouse and human adult stem cells. These cells are genetically reprogrammed multipotent adult cells that function like embryonic stem cells they are capable of generating cells characteristic of all three germ layers.

Because of their capacity to divide and differentiate into specialized cells, stem cells offer a potential treatment for diseases such as diabetes and heart disease (Figure 3.6.1). Cell-based therapy refers to treatment in which stem cells induced to differentiate in a growth dish are injected into a patient to repair damaged or destroyed cells or tissues. Many obstacles must be overcome for the application of cell-based therapy. Although embryonic stem cells have a nearly unlimited range of differentiation potential, they are seen as foreign by the patient’s immune system and may trigger rejection. Also, the destruction of embryos to isolate embryonic stem cells raises considerable ethical and legal questions.

Figure 3.6.1 – Stem Cells: The capacity of stem cells to differentiate into specialized cells make them potentially valuable in therapeutic applications designed to replace damaged cells of different body tissues.

In contrast, adult stem cells isolated from a patient are not seen as foreign by the body, but they have a limited range of differentiation. Some individuals bank the cord blood or deciduous teeth of their child, storing away those sources of stem cells for future use, should their child need it. Induced pluripotent stem cells are considered a promising advance in the field because using them avoids the legal, ethical, and immunological pitfalls of embryonic stem cells.

Revisão do Capítulo

One of the major areas of research in biology is of how cells specialize to assume their unique structures and functions, since all cells essentially originate from a single fertilized egg. Cell differentiation is the process of cells becoming specialized as their body develops. A stem cell is an unspecialized cell that can divide without limit as needed and can, under specific conditions, differentiate into specialized cells. Stem cells are divided into several categories according to their potential to differentiate. While all somatic cells contain the exact same genome, different cell types only express some of those genes at any given time. These differences in gene expression ultimately dictate a cell’s unique morphological and physiological characteristics. The primary mechanism that determines which genes will be expressed and which ones will not, is through the use of different transcription factor proteins, which bind to DNA and promote or hinder the transcription of different genes. Through the action of these transcription factors, cells specialize into one of hundreds of different cell types in the human body.


The community of cells outside the germ line that makes up a multicellular organism. Because monozygotic twins are derived from the same zygote, they can be regarded as a single soma from a genetic point of view.

A diploid cell resulting from the fusion of two haploid germ cells. Most multicellular organisms are derived from a single founder zygote. Organisms that are made of cells from more than one zygote are chimaeras. Distinct individuals derived from the same zygote are monozygotic twins.

The persistent presence in an individual of a small number of cells stemming from another person for instance, cells originating from a mother in the soma of a child, and vice versa.

DNA isolated from a tissue sample that contains a mixture of different cell types and usually a very large number (many thousands or millions) of cells.

The presence of a genotypic variant in some but not all cells of an individual that are derived from the same zygote. It occurs through post-zygotic mutations (mosaicism) during or after the first mitotic division of the zygote. If mosaicism is confined to non-germ cells (somatic mosaicism), it represents variation that ceases to exist with the death of the host. If the variant is present in lineages that form germ cells (gonadal mosaicism), the variant can be inherited by the next generation.

This very rare phenomenon is synonymous with classical chimerism and refers to the blending of cellular lineages from different zygotes during early embryogenesis of a single individual.

A broad and sometimes not well-defined term, usually referring to a change in DNA that emerges in a family tree for the first time. In typical usage, it comprises germline-transmissible genetic variants caused by a mutation in gonadal cell lineages of the parent, or in the zygote before the first cell division.

Genetic variation emerging in cells that develop into gonads (ovaries and testicles), leading to variation in a pool of different germ cells of an individual it is one cause of de novo variation in the next generation. Gonadal mosaicism is closely related to gonosomal mosaicism, which refers to mosaic variants that are present in both somatic and germline lineages.

The presence of more than one mitochondrial genome in a cell or individual.

Chromosomal changes affecting regions of at least 1 kb. Structural variation can include balanced alterations (in which copy number remains unchanged), such as translocations, inversions or copy-number-neutral loss-of-heterozygosity (CNNLOH also called uniparental isodisomy). In addition, structural variation includes unbalanced changes, such as deletions and duplications, which are collectively referred to as copy-number variants (CNVs).

An increase in chromosome number in steps of one or several complete haploid sets. Normal human germ cells are haploid (23 chromosomes), whereas somatic cells are diploid (46 chromosomes). Examples of human polyploidy are triploidy (69 chromosomes) and tetraploidy (92 chromosomes).

Any change in chromosome number that does not occur in steps of one or several complete haploid sets.

The situation when one kinetochore of a chromosome is attached to microtubules emanating from two spindle poles.

Mitotic checkpoint slippage

When a cell exits mitosis even if its chromosomes are not properly oriented and the spindle assembly control machinery is still active.

Mosaicism occurring at a level so low that it will not be detected by genetic screening of bulk DNA by current routine methods. Because the sensitivity of screening techniques is ever increasing, the level below which variation is considered cryptic versus detectable must remain flexible and depends on the methodological context.

Aberrant clonal expansions

(ACEs). Clones of non-cancerous cells (which can occur in any tissue) harbouring acquired post-zygotic mutations or chromosomal aberrations that provide the affected cells with a mild proliferative advantage, relative to unaffected cells. This phenomenon is also referred to as 'detectable clonal mosaicism' or 'clonal haematopoiesis'.

The part of the genome that is transcribed and retained in the mature RNA after splicing: that is, the exons. The exome constitutes about 1% of the human genome and includes all DNA sequences that are transcribed into mature RNA in all cells in the soma, in contrast to the transcriptome, which is the RNA transcribed in a specific cell type.

The first individual to be investigated in the genetic study of a family.

When two copies of a chromosome or chromosomal region in a diploid genome come from the same parent, instead of one copy originating from the mother and the other from the father. When the disomy consists of two different homologues from the same parent, it is referred to as uniparental heterodisomy. When it consists of a duplicate of a single copy, it is called uniparental isodisomy.

A physical condition of a female lacking one sex chromosome or parts of a sex chromosome, most often having the blood karyotype 45,X.


Assista o vídeo: Celler og væv: Cellens organeller (Junho 2022).


Comentários:

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