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H. pylori tem atividade paracelular?

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Eu sei que ele tem atividade transcelular, ou seja, pode passar por células vizinhas. No entanto, não tenho certeza se ele não tem atividade paracelular, veja isto:

H. pylori não induziu qualquer modificação da via paracelular (R = 148 ± 10 versus 174 ± 16 Ω · cm2; JNa = 4,16 ± 0,44 versus 3,51 ± 0,41 μEq / h · cm2; JMan = 0,081 ± 0,01 versus 0,058 ± 0,009 μmol / h · cm2), nem modificou J3H-HRP (2.201 ± 255 contra 2.110 ± 210 ng / h · cm2 para células infectadas com H. pylori e de controle, respectivamente). No entanto, na presença de H. pylori, observamos um aumento significativo no JHRPi (520 ± 146 versus 171 ± 88 ng / h · cm2). Este efeito não era dependente do status cag da cepa e não foi reproduzido pelos sonicates ou pelos sobrenadantes da cultura.

Existe alguma evidência de que o Helicobacter pylori tem atividade paracelular?


Não encontrei nenhuma evidência de movimento paracelular.

Algumas notas minhas

  • Mucinase $ to $ lophotrichous flagella $ to $ Movimento transcelular (fibrilas de actina, caudas)
  • CIF Citotoxina vacuolante (VacA) $ to $ função alterada das células T $ to $ danifica células epiteliais, interrompe junções estreitas e causa apoptose.

Acho que o último ponto torna o momento transcelular possível. Não vejo como o movimento paracelular seria possível.


A urease de Helicobacter pylori induz efeitos pró-inflamatórios e diferenciação de células endoteliais humanas: mecanismo celular e molecular

Fundo: A urease de Helicobacter pylori (HPU) é um fator de virulência chave que permite que as bactérias colonizem e sobrevivam no estômago. Demonstramos cedo que a HPU, independente de sua atividade catalítica, induziu respostas inflamatórias e angiogênicas in vivo e ativou diretamente os neutrófilos humanos para produzir espécies reativas de oxigênio (ROS). Investigamos os efeitos do HPU nas células endoteliais, com foco no mecanismo de sinalização envolvido.

Métodos: Monocamadas de células endoteliais microvasculares humanas (HMEC-1) foram estimuladas com HPU (até 10 nmol / L): a permeabilidade paracelular foi acessada através da passagem de dextrano-FITC. A produção de NO e ROS foi avaliada usando sondas intracelulares. Expressões de proteínas ou mRNA foram detectadas por Western blotting e microscopia de fluorescência ou ensaios qPCR, respectivamente.

Resultados: O tratamento com HPU aumentou a permeabilidade paracelular de HMEC-1, precedido por fosforilação VE-caderina e sua dissociação das junções célula-célula. Isso causou profundas alterações na dinâmica do citoesqueleto de actina e na fosforilação da cinase de adesão focal (FAK). A HPU desencadeou a produção de ROS e óxido nítrico (NO) pelas células endoteliais. O aumento de ROS intracelular resultou na ativação do fator nuclear kappa B (NF-κB) e expressão regulada positivamente de ciclooxigenase-2 (COX-2), hemeoxigenase-1 (HO-1), interleucina-1β (IL-1β) e molécula de adesão intercelular -1 (ICAM-1). A maior expressão de ICAM-1 e E-selectina foi associada com aumento da adesão de neutrófilos em monocamadas de HMEC estimuladas por HPU. Os efeitos do HPU nas células endoteliais foram dependentes da produção de ROS e da ativação da via da lipoxigenase, sendo inibidos pela esculetina. Além disso, a HPU melhorou a expressão do receptor 2 do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR-2).

Conclusão: Os dados sugerem que as propriedades pró-inflamatórias da HPU conduzem as células endoteliais a um programa de diferenciação dependente de ROS que contribui para a progressão da infecção por H. pylori.

Palavras-chave: Helicobacter pylori urease (HPU) células endoteliais inflamação espécies reativas de oxigênio (ROS).


Fundo

Helicobacter pylori é um patógeno flagelado, Gram-negativo, que coloniza persistentemente o estômago humano [1, 2]. Cerca de 50% da população mundial é portadora dessas bactérias, e as infecções estão associadas à gastrite crônica, freqüentemente assintomática, em todos os indivíduos infectados. No entanto, doenças gástricas mais graves, como ulceração péptica, linfoma do tecido linfóide associado à mucosa (MALT) e adenocarcinoma gástrico podem surgir em um subconjunto de pacientes [3, 4]. O resultado clínico de H. pylori a infecção é regulada por vários elementos-chave, incluindo a predisposição genética do hospedeiro, o genótipo bacteriano e fatores ambientais [5,6,7]. Dezenas de determinantes bacterianos foram descritos para impactar H. pylori patogenicidade. Dois fatores de virulência clássicos são conhecidos, a citotoxina vacuolizante (VacA) e a ilha de patogenicidade dos genes associados à citotoxina (cagPAI). o cagO PAI codifica um sistema de secreção do tipo IV (T4SS) para o transporte da oncoproteína CagA através das membranas bacterianas para as células hospedeiras alvo [8, 9]. Após a entrega, CagA sofre fosforilação nas repetições de sequência C-terminal Glu-Pro-Ile-Tyr-Ala (EPIYA) pela família c-Src e c-Abl de tirosina quinases [10,11,12]. O CagA translocado se liga e ativa ou inativa uma série de fatores de sinalização de uma forma dependente e independente da fosforilação [13, 14]. O T4SS também pode induzir respostas pró-inflamatórias profundas, como a liberação de quimiocina interleucina-8 (IL-8) através do fator de transcrição NF-κB, que ocorre amplamente independentemente da entrega de CagA [15,16,17]. Por outro lado, VacA é um autotransportador e secretado no espaço extracelular, onde induz múltiplas respostas, incluindo vacuolização celular, alteração do tráfego endo-lisossomal, inibição de células imunes e apoptose [5, 18]. Outros processos associados à patogenicidade compreendem neutralização desencadeada por urease de pH ácido, motilidade mediada por flagelos, expressão de múltiplas adesinas (BabA / B, SabA, AlpA / B, HopQ, HopZ, OipA e outros), inibição da proliferação de células T por secreção γ-glutamil-transpeptidase GGT e secreção de proteases, como HtrA [3, 19,20,21].

Os membros da família da proteína A de alta temperatura (HtrA) compreendem um conjunto de serina proteases e chaperonas evolutivamente relacionadas, que são encontradas na maioria dos procariotos e eucariotos [22,23,24]. As proteases HtrA são geralmente transportadas para o periplasma, onde formam oligômeros proteoliticamente ativos com função importante no controle de qualidade da proteína [25, 26]. Seu papel principal é remover proteínas danificadas, mal dobradas ou mal localizadas no periplasma. As proteínas HtrA não contêm componentes regulatórios ou domínios de ligação de ATP [22]. Assim, eles são comumente referidos como proteases chaperonas independentes de ATP. As proteases bacterianas HtrA comumente compreendem uma sequência de sinal N-terminal, seguida por um domínio de serina protease semelhante à tripsina e um ou dois módulos PDZ no terminal C, que permitem interações proteína-proteína [23, 27,28,29]. Inativação do htrUm gene por mutação resulta regularmente em sensibilidade a altas temperaturas de muitas bactérias [30,31,32,33,34,35]. Por muito tempo, supôs-se que as proteases HtrA funcionavam estritamente apenas dentro do periplasma bacteriano. No entanto, apresentamos anteriormente uma nova característica para os HtrAs de Campylobacter jejuni e H. pylori. Essas proteínas HtrA podem ser secretadas ativamente no ambiente extracelular, onde clivam os fatores da célula hospedeira [36,37,38,39,40,41]. Foi demonstrado que HtrA secretado de ambas as espécies pode abrir as junções aderentes em células epiteliais polarizadas em cultura in vitro clivando o NTF extracelular (fragmento N-terminal) -domínio da caderina-E, uma adesão célula a célula bem conhecida fator [37, 39, 42]. Inativação de C. jejuni htrA resulta em clivagem de caderina-E regulada para baixo e transmigração bacteriana através de monocamadas de células polarizadas in vitro [35, 39], e redução da apoptose e imunopatologia no intestino de camundongos infectados in vivo [43, 44]. Da mesma forma, o HtrA é fundamental para a virulência de vários outros patógenos, incluindo Yersinia enterocolitica, Klebsiella pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Salmonella enterica, Listeria monocytogenes, Legionella pneumophila, Shigella flexneri, Burkholderia cenocepacia e Borrelia burgdorferi [31, 32, 34, 45,46,47,48,49,50]. No entanto, um htrA estirpe nocaute em H. pylori ainda não está disponível porque a geração de mutantes não teve sucesso em uma ampla coleção de cepas em todo o mundo, sugerindo que htrA pode representar um gene essencial em H. pylori [51, 52]. Para estudar mais a função de HtrA, pretendemos superexpressar HtrA em H. pylori e examinar várias propriedades de virulência das bactérias. Nossos resultados mostram que a superexpressão de HtrA em H. pylori resulta em taxas de secreção elevadas da protease, clivagem de E-caderina, transmigração bacteriana e entrega de CagA em células epiteliais polarizadas.


Helicobacter pylori persistência: biologia e doença

1 Departamento de Medicina e Departamento de Microbiologia, Escola de Medicina da Universidade de Nova York e Centro Médico de Veterans Affairs de New York Harbor, Nova York, Nova York, EUA 2 Centro e Instituto de Infecção, Imunidade e Inflamação de Wolfson Digestive Diseases, Universidade de Nottingham, Nottingham, Reino Unido

Endereço para correspondência: Martin J. Blaser, Escola de Medicina da Universidade de Nova York, 550 First Avenue, OBV-606, Nova York, New York 10016, EUA. Telefone: (212) 263-6394 Fax: (212) 263-3969 E-mail: [email protected]

1 Departamento de Medicina e Departamento de Microbiologia, Escola de Medicina da Universidade de Nova York e Centro Médico de Veterans Affairs de New York Harbor, Nova York, Nova York, EUA 2 Centro e Instituto de Infecção, Imunidade e Inflamação de Wolfson Digestive Diseases, Universidade de Nottingham, Nottingham, Reino Unido

Endereço para correspondência: Martin J. Blaser, Escola de Medicina da Universidade de Nova York, 550 First Avenue, OBV-606, Nova York, New York 10016, EUA. Telefone: (212) 263-6394 Fax: (212) 263-3969 E-mail: [email protected].nyu.edu.

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Publicado em 1 de fevereiro de 2004 - Mais informações

Helicobacter pylori são bactérias que co-evoluíram com os humanos para serem transmitidas de pessoa para pessoa e colonizar persistentemente o estômago. Sua estrutura populacional é um modelo para a ecologia da microbiota indígena. Um equilíbrio bem coreografado entre efetores bacterianos e respostas do hospedeiro permite a persistência microbiana e a saúde do hospedeiro, mas confere risco de doenças graves, incluindo ulceração péptica e neoplasia gástrica.

As características gêmeas da interação entre Helicobacter pylori e os humanos são sua persistência durante a vida do hospedeiro e as respostas do hospedeiro à sua presença contínua. Esse conflito parece paradoxal, mas tanto os micróbios quanto o hospedeiro se adaptam um ao outro na forma de um equilíbrio dinâmico de longa data (1, S1 [http://www.jci.org/cgi/content/full/113/3 / 321 / DC1]). Nossa compreensão dos fenômenos subjacentes a essas interações está crescendo. Os relacionamentos são importantes, tanto por causa do papel principal do H. pylori na promoção do risco de úlcera péptica (2) e adenocarcinoma não cárdico do estômago (3), e por causa da evidência emergente de que H. pylori a colonização tem um papel protetor em relação à doença do refluxo gastroesofágico grave e suas sequelas, esôfago de Barrett e adenocarcinoma do esôfago (revisado na ref. 4). Novos estudos sugerem outros impactos importantes da H. pylori colonização na fisiologia humana (5, 6).

Agora apresentamos um modelo geral para essa interação hospedeiro-microbiana e, em seguida, voltamos a exemplos de mecanismos operacionais específicos. Embora H. pylori é único na colonização do estômago humano, os princípios que regem a interação são paradigmas para a compreensão do comensalismo e do parasitismo de longo prazo. Essas percepções ajudam a compreender os processos de doenças tão diversos quanto inflamação crônica, oncogênese e desregulação hormonal e podem ser relevantes para problemas epidêmicos modernos, como obesidade e diabetes.

Muitas evidências indicam que Helicobacter espécies são a biota indígena de estômagos de mamíferos, e que H. pylori é o habitante específico do ser humano (Figura 1a), estando presente há pelo menos dezenas de milhares de anos, e provavelmente há muito mais tempo (7 - 9). Portanto, a coevolução do micróbio e do hospedeiro pode ser esperada, e para H. pylori, evidências substanciais apóiam essa noção (10), com implicações importantes.

Modelos de sinalização cruzada entre parasitas obrigatórios e seus hospedeiros. (uma) H. pylori no nicho gástrico (antral), habitando a camada de muco luminal que recobre o epitélio. Barra de escala: 1 μm. (b) Modelo 1: Um micróbio co-evoluído envia sinais químicos e físicos (contato) ao seu hospedeiro. Os sinais do hospedeiro, incluindo movimento, temperatura e produtos químicos (incluindo moléculas de defesa do hospedeiro), afetam o crescimento microbiano. Em um nicho local, o equilíbrio pode ser alcançado se houver feedback negativo na sinalização cruzada 1, S1). Os sinais microbianos podem alterar a seleção de populações de células hospedeiras em crescimento (por exemplo, por mecanismos antiapoptóticos). (c) Modelo 2: A população microbiana inclui variantes genéticas. Agora, os sinais do hospedeiro selecionam diferentes fenótipos bacterianos e, portanto, genótipos. (d) Modelo 3: devido à variação e seleção contínuas, cada micróbio se torna uma população microbiana de variantes relacionadas. Os sinais de cada variante afetam não apenas os sinais do hospedeiro local, mas também aqueles que afetam outras populações microbianas. Isso é representado por duas populações microbianas distintas, com cada uma sinalizando o hospedeiro (S1, S2) e indução de sinais de host específicos (HS1, HS2) Números crescentes de populações aumentam de forma marcante e não linear a complexidade. (e) Modelo 4: As populações microbianas não são clonais, mas podem trocar informações genéticas. A seleção do hospedeiro, com base em genes microbianos ou fragmentos de genes em vez de células, determina o equilíbrio (dinâmico) entre as populações microbianas (MPn) Para o naturalmente competente, extensivamente recombinado H. pylori células, o modelo 4 reflete melhor a fluidez das estruturas populacionais durante a colonização persistente (11, S2, S3). (f) Esquema de adaptação a hospedeiros individuais. Depois de H. pylori aquisição e expansão em um nicho importante, a seleção precoce permite a ocupação de micronichos, onde a seleção local posterior determina as populações predominantes. Tanto a seleção local quanto a seleção global determinam a estrutura geral da população e a probabilidade de transferência de genótipos específicos para novos hospedeiros. Diferenças de recursos locais e barreiras à difusão de células bacterianas permitem o estabelecimento de subpopulações distintas. Flutuações externas, como tratamento com antibióticos incompleto, podem alterar marcadamente a distribuição do genótipo.

A colonização microbiana de um local do hospedeiro afeta o tecido circundante através da ocupação de nichos, utilização de recursos e excreção, todos os quais podem ser considerados como sinais para o hospedeiro (Figura 1b). O hospedeiro também sinaliza o micróbio na forma de pressão, temperatura e ambiente químico (incluindo moléculas de defesa do hospedeiro). Embora esses sinais possam ser descoordenados, a coevolução implica ligação, na qual os sinais de uma parte afetam os sinais da outra (Figura 1c). A persistência microbiana requer equilíbrio, que só pode ocorrer quando o feedback negativo está presente (1, S1). Este modelo simples constitui a base para a compreensão H. pylori persistência e persistência microbiana em geral. Se a população microbiana inclui diferentes cepas, como ocorre claramente para H. pylori (11, S2, S3), então os sinais do hospedeiro são forças seletivas (Figura 1c), pois é esta população microbiana selecionada, e não a célula individual, que é a entidade de sinalização do hospedeiro (Figura 1d). Muitas populações bacterianas não são inteiramente clonais, refletindo mutações pontuais e recombinação H. pylori é um exemplo particularmente extremo com uma alta taxa de mutação e uma frequência de recombinação muito alta (12, 13). Assim, cada hospedeiro é colonizado não por um único clone, mas por uma nuvem de organismos geralmente intimamente relacionados (11), assemelhando-se às “quasispécies” observadas com vírus de RNA persistentes, como hepatite C e HIV. Esta variação microbiana afeta os sinais para o hospedeiro, por exemplo, dentro de um H. pylori população, as células individuais podem ou não expressar moléculas de interação do hospedeiro específicas (por exemplo, CagA) que afetam a biologia do hospedeiro de uma maneira direcionada. Os "sinais" consequentes do hospedeiro, que vão desde o aumento do suprimento de nutrientes por meio de efetores imunológicos até mudanças no microambiente gástrico, são seletivos diferencialmente para H. pylori genes. Assim, cada hospedeiro é colonizado por um pool de genes bacterianos fluidos, com a dominância do genótipo determinada por seleção (Figura 1e). Em suma, os conceitos de tais populações altamente plásticas sujeitas à seleção específica do hospedeiro fornecem modelos para explicar a facilidade de H. pylori persistir, a presença de diferentes cepas, bem como variantes dessas cepas em hospedeiros individuais, e a capacidade de H. pylori para colonizar essencialmente todos os humanos (Figura 1f), apesar de nossa heterogeneidade.

Mecanismos de H. pylori para aumentar a diversidade. A notável diversidade de H. pylori (12, S4) pode ser visto como evidência de uma população versátil, capaz de maximizar a utilização de recursos em uma variedade de nichos e microniches e evitar restrições de hospedeiros. Essas restrições incluem não apenas a imunidade do hospedeiro, mas também alterações de desenvolvimento no epitélio gástrico, acidez e disponibilidade de nutrientes. A geração de diversidade normalmente envolve mutações endógenas (pontuais) e recombinação H. pylori tem mecanismos para cada um (Tabela 1). As taxas de mutação não são constantes nas populações bacterianas, mas estão sujeitas a sinais ambientais e, em grandes populações, surge uma pequena proporção de células com taxas de mutação aumentadas (S5). Para H. pylori, a maioria das cepas seria considerada como tendo esse fenótipo hipermutador (13), o que favorece o surgimento de variantes após pressão seletiva.Um bom exemplo de mutação de ponto adaptativa eficiente por H. pylori é o rápido desenvolvimento na população bacteriana de alto nível de resistência aos antibióticos comumente usados, como o macrolídeo claritromicina (14).

H. pylori mecanismos para aumentar a diversidade

As células H. pylori também são altamente competentes para a absorção de DNA de outros H. pylori cepas (S6, S7, S8). Análise de H. pylori sequências mostra forte evidência de recombinação entre cepas, ao grau em que as linhagens clonais são amplamente obscurecidas (12, 15). A recombinação intragenômica substancial ocorre, amplamente baseada na presença de sequências de DNA repetitivas (16, 17). O DNA repetitivo permite a deleção e duplicação de alta frequência, incluindo o pareamento incorreto da fita desviada (18, S9). No entanto, porque H. pylori é naturalmente competente, qualquer elemento genético que é perdido pode ser recuperado de setores não afetados da população dessa cepa ou de outra cepa (17, S10). A falta de sistemas de reparo de incompatibilidade (19) pode aumentar a frequência de variação aleatória, mas também pode facilitar a conversão gênica, o que minimiza a diversidade genômica daqueles alelos presentes em múltiplas cópias (20). Assim, H. pylori pode maximizar a diversidade de sequências sob forte pressão seletiva, enquanto mantém os alelos que são essenciais para seu estilo de vida.

Introdução de um novo H. pylori a cepa em um hospedeiro já colonizado aumenta a diversidade total na população, uma vez que cada uma se assemelha a uma quase-espécie, entretanto, a transformação de uma cepa pela outra reduz a diversidade. Tudo H. pylori as cepas contêm múltiplos sistemas de restrição-modificação, mas raramente quaisquer dois têm o mesmo complemento (21, S11). Assim, existem barreiras de restrição à transformação, uma propriedade que pode maximizar a coexistência de pools de genes paralelos, ao retardar a troca genética (S12). A seleção local também pode aumentar a diversidade genética dentro de um estômago individual. Microniches gástricos separados são provavelmente colonizados por subpopulações que têm atributos particulares para maximizar a aptidão, por exemplo, especificidade de ligante para receptores locais (22, 23, S13).

Domínio de interação humana 1: ilha cag. Em 1989, uma cepa específica H. pylori gene, cagA, foi identificado (24), que agora foi reconhecido como um marcador para cepas que conferem risco aumentado para úlcera péptica (25, 26) e câncer gástrico (27, S14). Nenhum homólogo é conhecido por cagA em outro Helicobacter espécies ou em outras bactérias, sugerindo que ele reflete um gene específico gástrico humano. cagA (S15, S16) é um marcador para o 35- a 40-kb cag (patogenicidade) ilha que é flanqueada por repetições diretas de DNA de 39 pb (S17, S18). As cepas sem a ilha possuem uma única cópia da sequência de 39 bp, em um gene conservado (glutamato racemase [glr]), e através da transformação toda a ilha pode ser restaurada ou perdida (28). H. pylori cepas com parcial cag ilhas também foram identificadas, e a variação no tamanho da ilha e genótipo dentro de hospedeiros individuais está bem descrita (S3, S19, S20).

A ilha contém genes que codificam um sistema de secreção do tipo IV, que em outras bactérias injetam macromoléculas (isto é, DNA e proteínas, como a toxina pertussis) nas células hospedeiras (29). Um substrato para o sistema tipo IV em H. pylori é o cagA produto (30, 31, S21-S23), que é injetado em células epiteliais, tanto in vitro (30, 31, S22, S23) e in vivo (32) (Figura 2). Em muitas cepas, a proteína CagA contém locais de fosforilação de tirosina (30, 31, 33, S21-S23) que são reconhecidos pela cinase Src da célula hospedeira (34). Uma vez fosforilado, CagA interage com SHP-2, uma tirosina fosfatase (35), que afeta a propagação, migração e adesão de células epiteliais (32). Este fenômeno pode ser avaliado in vitro por uma mudança na morfologia das células epiteliais para o fenótipo espalhado, ou “beija-flor” (31).

Interação de CagA com células epiteliais. H. pylori células com intacto cag as ilhas, incluindo um sistema de secreção ativo tipo IV, possuem um pilus composto pela proteína CagY. o cagA o produto é injetado no citoplasma da célula hospedeira, onde os resíduos de tirosina (Y) próximos ao seu terminal COOH são fosforilados. A fosfotirosina-CagA interage com várias vias principais de transdução de sinal na célula hospedeira (40, S113), afetando fenótipos, incluindo morfologia celular, proliferação e apoptose (ver texto). ERK, quinase PTPase regulada por sinal extracelular, proteína tirosina fosfatase P, fosfato.

A proteína CagA injetada também interage com Grb2 e ativa a via Ras / MEK / ERK, levando aos fenótipos de espalhamento celular (em células AGS) e proliferação (em células MDCK) (36). CagA fosforilado em tirosina se liga e ativa Src quinase C-terminal (Csk) por meio de seu domínio SH2, que por sua vez inativa a família Src de proteínas tirosina quinases. Uma vez que esta sinalização pode induzir apoptose, a via Csk pode atenuar as outras interações CagA (37). Ao inativar Src, o CagA fosforilado em tirosina induz a desfosforilação da cortactina, que então se colocaliza com a actina filamentosa (F-actina), na ponta e na base das saliências do colibri (38). Assim, o H. pylori A proteína CagA interage com várias das principais vias de transdução de sinal presentes nas células epiteliais. H. pylori células com o cag ilha deletada tem notavelmente pouca interação com células AGS em cultura de tecidos (39), por outro lado, o cag O aparelho promove vias antiapoptóticas, o que pode auxiliar na persistência ao retardar a renovação das células epiteliais às quais estão ligados.

É extenso H. pylori a variação nesta clonalidade de modalidade interativa principal e a falta dela implicam, cada uma, pressões seletivas importantes, embora diferentes. Em cepas individuais, partes do cag ilha, incluindo cagA, pode ser excluído (S3, S19, S20) cagA em si mostra variação filogeográfica com genótipos orientais, ocidentais e híbridos (S24). As sequências de DNA que codificam os motivos de tirosina-fosforilação são variáveis ​​em número e flanqueadas por elementos repetitivos, permitindo sua deleção ou duplicação, o que afeta o fenótipo da proteína CagA injetada (33). Assim, H. pylori as populações possuem repertórios extensos que permitem a variação dos fenótipos Cag em resposta a determinados hospedeiros, microniches dentro desses hospedeiros ou mudanças nas circunstâncias ambientais. No entanto, as respostas de anticorpos ao CagA permanecem relativamente constantes ao longo de pelo menos 20 anos (40) em um hospedeiro individual, implicando em uma estabilidade geral na relação interativa, melhor representada na Figura 1e.

Domínio de interação humana 2: vacA. Cultivar sobrenadantes de alguns H. pylori cepas liberam uma proteína formadora de poros multimérica de alto peso molecular, VacA, que causa vacuolização maciça em linhas de células epiteliais (41, S25). Como com cagA, sem homólogos próximos de vacA existe em outro Helicobacter espécies ou em outras bactérias (42, S26-S28), o que sugere sua importância na relação específica de H. pylori com o estômago humano. No entanto, ao contrário cagA, vacA é conservado entre todos H. pylori Deformação, embora exista polimorfismo significativo (43). vacA os alelos possuem um dos dois tipos de região de sinal, s1 ou s2, e uma das duas regiões intermediárias, m1 ou m2, ocorrendo em todas as combinações possíveis (Figura 3). A pesquisa se concentrou no tipo mais interativo (vacuolante), s1 / m1.

Polimorfismo e função VacA. (uma) Polimorfismo VacA. O gene, vacA, é um mosaico polimórfico com duas regiões de sinal possíveis, s1 e s2, e duas regiões intermediárias possíveis, m1 e m2. A proteína traduzida é um autotransportador com processamento N- e C-terminal durante a secreção bacteriana. A região de sinal s1 é totalmente ativa, mas a região s2 codifica uma proteína com um local de clivagem de peptídeo de sinal diferente, resultando em uma extensão N-terminal curta para a toxina madura que bloqueia a atividade vacuolizante e atenua a atividade de formação de poros. A região média codifica um local de ligação celular, mas o tipo m2 se liga e vacuola menos linhas celulares in vitro. (b) Atividades biológicas de VacA. VacA secretado forma monômeros e oligômeros a forma monomérica se liga a células epiteliais tanto de forma não específica quanto por meio de ligação específica ao receptor, por exemplo, a Ptprz, que pode modular a sinalização celular. O VacA ligado à membrana forma poros. Após a endocitose de VacA, grandes vacúolos se formam, mas, embora marcados in vitro, raramente são vistos in vivo. VacA também induz a apoptose, em parte pela formação de poros nas membranas mitocondriais, permitindo que o citocromo c (Cyt c) egresso. Embora a presença de VacA citoplasmático esteja implícita em vez de demonstrada, os experimentos de dois híbridos de levedura mostram potencial para ligação específica a alvos citosólicos, incluindo proteínas do citoesqueleto, consistente com os efeitos citoesqueléticos observados. Finalmente, o VacA tem efeitos supressores na função das células imunológicas. A importância relativa desses efeitos sobre H. pylori a persistência e a interação do host permanecem obscuras.

VacA tem vários efeitos específicos que podem contribuir para H. pylori persistência no nicho gástrico. Em primeiro lugar, forma poros nas membranas das células epiteliais, permitindo a saída de ânions e uréia (44, 45, S29, S30). Isso é importante, pois a hidrólise da ureia, catalisada por H. pylori urease, protege contra a acidez gástrica (S31). VacA também induz o afrouxamento das junções herméticas epiteliais, potencialmente permitindo que os nutrientes cruzem a barreira da mucosa para H. pyloriNicho luminal gástrico (46, S32). Trabalho recente in vitro sugere que VacA pode ajudar H. pylori persistência por imunossupressão específica. VacA bloqueia a maturação do fagossoma em macrófagos (47), inibe seletivamente a apresentação de antígenos em células T (48, S33), bloqueia a proliferação de células T e regula negativamente os efeitos Th1 ao interagir com a calcineurina para bloquear a sinalização (49). Além dessas ações que podem beneficiar H. pylori persistência, VacA também tem efeitos diretos de dano celular in vitro, induzindo alterações do citoesqueleto, apoptose e supressão da proliferação e migração de células epiteliais (50 - 52, S34, S35), bem como vacuolização celular. Não se sabe se esses efeitos são relevantes in vivo, mas o dano celular pode ajudar na liberação de nutrientes da mucosa gástrica.

Quais efeitos in vitro de VacA são mais importantes para H. pylori a persistência in vivo não é clara e os modelos animais não esclareceram isso. Em leitões, gerbilos e camundongos, as cepas VacA-null persistem sem desvantagem aparente (S36-S38), embora em experimentos de competição em camundongos, os mutantes VacA-null colonizem menos do que seus pais VacA + do tipo selvagem (S38). No entanto, os modelos animais têm se mostrado úteis para caracterizar os efeitos prejudiciais do VacA. Embora VacA não seja necessário para a formação de úlcera gástrica, em H. pylori- gerbils da Mongólia colonizados, sua presença aumenta o risco (53). Camundongos administrados com VacA por via oral desenvolvem úlceras gástricas (54, S28), mas camundongos deficientes no receptor de proteína tirosina fosfatase tipo Z, polipeptídeo 1 (Ptprz - / - ratos) não (54). Ptprz é um dos vários receptores celulares VacA putativos, e a ativação induzida por VacA aumenta a fosforilação da tirosina do receptor acoplado à proteína G quinase-interator 1 (Git1), levando ao descolamento da célula epitelial (54). VacA também pode ter efeitos importantes nas células não epiteliais: em ratos, apenas as cepas VacA + induzem vazamento macromolecular da microcirculação gástrica (S39).

H. pylori cepas com diferentes formas de vacA exibem fenótipos variados e têm associações particulares com doenças gastro-duodenais. o vacA região de sinal codifica o peptídeo de sinal e o terminal N da toxina VacA processada: o tipo s1 VacA é totalmente ativo, mas o tipo s2 tem uma extensão de terminal N curta que bloqueia a formação de vacúolo (55, 56) e atenua a formação de poros em membranas eucarióticas (S40). vacA cepas s2 raramente são isoladas de pacientes com úlceras pépticas ou adenocarcinoma gástrico (43, 57, S41, S42). o vacA a região média codifica parte do domínio de ligação da célula de toxina. As formas s1 / m2 de VacA se ligam e vacuolam uma gama mais estreita de células do que as formas s1 / m1 e induzem menos danos, mas também atuam como poros de membrana eficientes e aumentam a permeabilidade paracelular (56, S30, S32, S43). vacA As cepas s1 / m1 estão mais intimamente associadas ao carcinoma gástrico (58, 59, S44). Persistência natural de formas polimórficas distintas de vacA em diversas populações humanas implica que cada uma oferece uma vantagem de sobrevivência. Essas formas particulares de VacA potencialmente induzem diferentes níveis de H. pylori–A interação do host se encaixa bem com o modelo geral em que cepas menos interativas causam lesões e doenças nos tecidos diminuídas, e cepas altamente interativas, embora se beneficiem de sua interação, têm maior probabilidade de afetar seu nicho e, assim, prejudicar seu hospedeiro.

Interação entre os domínios de interação. o cag ilha e vacA estão distantes no H. pylori cromossomo (19, 60), mas há uma forte ligação estatística entre o genótipo s1 de vacA e a presença do cag ilha (43, S24) da mesma forma, o genótipo s2 está associado à falta de cag ilha (43). Embora esses fenômenos possam refletir efeitos fundadores, a panmixis de H. pylori (12) sugere seleção para as relações enviesadas. Esta não é uma simples interdependência de função: em um cag + /vacA cepa s1 / m1, cag a mutagênese não abole a atividade vacuolizante da citotoxina, nem a interrupção da vacA abolir o cag + fenótipo (29, 31, 39, S45, S46). No entanto, existem efeitos quantitativos sutis: vacA a interrupção reduz ligeiramente a fosforilação precoce da tirosina de CagA durante a interação da célula epitelial, enquanto, em contraste, cag a interrupção aumenta ligeiramente a vacuolização induzida por VacA (61). Um contribuinte para esses efeitos pode ser a co-localização em jangadas de lipídios de Git1 / Cat1 com tirosina fosforilada (moléculas de substrato do receptor VacA fosfatase Ptprz) e CagA com tirosina fosforilada (61).

As pequenas interações entre os efeitos induzidos por CagA e VacA em células epiteliais são improváveis ​​de explicar sua estreita ligação em H. pylori. Uma hipótese alternativa é que VacA seleciona para um funcional cag ilha, uma vez que a supressão imunológica induzida por VacA pode não permitir a nutrição adequada do H. pylori população (Figura 1). O efeito de cag + cepas no enfraquecimento das junções estreitas epiteliais (62) podem aumentar o fluxo de nutrientes para as bactérias e permitir uma melhor distribuição de VacA para a mucosa. Para as cepas s2 menos potentes, esta seleção seria menos substancial e poderia ser contrabalançada pelos custos fenotípicos de manutenção do cag ilha. Quaisquer que sejam os verdadeiros benefícios seletivos VacA e cag oferecem uns aos outros, em condições com múltiplas cepas colonizando hospedeiros individuais, cada combinação genotípica principal (cag + /vacA s1 ou cag - /vacA s2) poderia ocupar um nicho fisiológico relativamente exclusivo. Os eventos de recombinação que misturam os loci seriam selecionados contra. Com multiplicidades decrescentes de H. pylori colonização (7), a diversidade de cepas (e genótipos) dentro de um hospedeiro seria reduzida, diminuindo a base de recursos para a população em geral. Assim, uma vez H. pylori a transmissão dentro de uma população humana diminui, o declínio pode acelerar devido à diminuição da vitalidade das populações bacterianas colonizadoras em hospedeiros individuais.

Evasão imunológica e manipulação por H. pylori. Se um micróbio deve persistir em um hospedeiro vertebrado, seu maior desafio é evitar a eliminação pelo sistema imunológico. Transiente H. pylori a colonização foi documentada em primatas e humanos (63, 64, S47), o que implica que a persistência não segue inevitavelmente a aquisição. A corrida entre H. pylori a adaptação a um hospedeiro específico (Figura 1) e o desenvolvimento de imunidade eficaz também implicam na viabilidade do desenvolvimento de vacinas. No entanto, normalmente, seguindo H. pylori aquisição, há rápido reconhecimento do hospedeiro na forma de respostas imunes inatas e adquiridas, incluindo a geração de anticorpos locais e sistêmicos específicos (65, S48-S51). Uma vez que a cronicidade é estabelecida, a estimulação imune parece notavelmente constante, por exemplo, os títulos de anticorpos permanecem estáveis ​​por mais de 20 anos (40), consistente com um modelo de equilíbrio dinâmico (Figura 1). A onipresença e a duração do reconhecimento do hospedeiro de H. pylori e ainda a colonização ao longo da vida pela bactéria demonstra a eficácia da H. pyloriEstratégias de para escapar da imunidade do hospedeiro. O primeiro passo importante é sobreviver sem invasão de tecido (Tabela 2), e a maior parte de H. pylori as células, senão todas (Figura 1a), residem no lúmen gástrico (66, S52), fora do alcance da maioria dos mecanismos de reconhecimento imunológico e efetores do hospedeiro (S48, S52, S53). No entanto, mesmo neste nicho, alguns H. pylori as células estabelecem contato íntimo com o epitélio superficial (S52, S54), alguns H. pylori as proteínas cruzam a barreira epitelial (67), e tanto o sistema imunológico inato quanto o adquirido são ativados (65, S48-S50). Embora não seja capaz de evitar completamente a ativação imunológica, H. pylori desenvolveu mecanismos para reduzir o reconhecimento por sensores imunológicos, diminuir a ativação de células imunológicas e escapar de efetores imunológicos.

Evasão imunológica por H. pylori

O reconhecimento de microorganismos pelo sistema imune inato envolve receptores Toll-like (TLRs) que discriminam padrões moleculares associados a patógenos (S55). A estimulação TLR dispara a sinalização pró-inflamatória por meio da ativação de NF-κB, e H. pylori evoluiu para minimizar tal estimulação. TLR5 reconhece flagelos bacterianos, como os de Salmonella typhimurium mas não é estimulado por H. pylori flagelos (S56). TLR9 reconhece o DNA amplamente não metilado da maioria das bactérias (S57), mas o altamente metilado H. pylori O DNA provavelmente minimiza o reconhecimento (S11). H. pylori O LPS é anérgico em comparação com outras bactérias entéricas por causa das modificações do núcleo do lipídeo A (S58-S61) e, embora estimule o macrófago TLR4 (68, S61), não estimula o TLR4 epitelial gástrico (69). Embora H. pylori é relativamente camuflado de sensores imunes inatos nas superfícies das células, cag + as cepas estimulam a ativação de NF-κB em células epiteliais (70, S62), aparentemente por meio do reconhecimento por Nod1 (S63), uma molécula de reconhecimento de patógeno intracelular inata que detecta componentes solúveis de peptidoglicano bacteriano (71). Como esses componentes são entregues ao citoplasma epitelial pelo cagO sistema de secreção tipo IV codificado permanece obscuro, mas a expressão de citocina pró-inflamatória induzida por NF-κB resultante é um estímulo importante e contínuo para a infiltração de células inflamatórias e, portanto, para a patogênese (65, S49).

H. pylori também ativa o sistema imunológico adquirido, conforme indicado pelo reconhecimento humoral e celular de seus antígenos (72, S48, S50, S53), embora tenha evoluído para diminuir substancialmente e evitar efetores imunológicos adquiridos. O reconhecimento pelo sistema imunológico adquirido requer a apresentação do antígeno, e H. pylori interfere tanto na captação quanto no processamento de antígenos, parcialmente por meio de um efeito VacA (48). H. pylori também suprime a proliferação e ativação de células T e induz a apoptose seletiva de células T, novamente parcialmente por meio de efeitos específicos de VacA na sinalização (49, 73, S64-S66). Ele evita as respostas adaptativas do hospedeiro por mimetismo dos antígenos fucosilados epiteliais gástricos (Lewis) (74, S67) e pela variação antigênica de proteínas de superfície, incluindo uma molécula de pilus crítica, CagY (75). Como essa variação antigênica de alta frequência ocorre por meio de mutação (geralmente emparelhamento incorreto da fita deslizante) e recombinação intragenômica entre sequências homólogas (19, 23, S9, S68), esses mecanismos genéticos são contribuintes importantes para a evasão imunológica. Finalmente, H. pylori também pode suprimir mecanismos imunológicos menos específicos, como a fagocitose (47, 76). As contribuições relativas das diferentes estratégias de manipulação e evasão do hospedeiro para H. pylori a persistência não está estabelecida, possivelmente diferindo em cada hospedeiro, mas a existência desses variados mecanismos implica que a vigilância imunológica do lúmen gástrico é poderosa e que a sobrevivência bacteriana requer sua subversão.

A resposta imune ao H. pylori e sua importância na patogênese. Apesar dos mecanismos H. pylori evoluiu para evitar e diminuir as respostas imunes do hospedeiro, a ativação imune substancial ocorre após H. pylori infecção. Isso se manifesta por sinalização contínua de citocinas de células epiteliais e infiltração da mucosa gástrica por neutrófilos, macrófagos e linfócitos, todos os quais são mais pronunciados na colonização com um cag + estirpe (25, 65, 77, S69). Há uma resposta imune adquirida específica pronunciada, incluindo a geração de anticorpos e células T efetoras, e embora isso inclua um componente Th1 e um Th2, perfis de citocinas da mucosa implicam em predominância Th1 (72, S50). Isso é incomum para bactérias extracelulares produtoras de toxinas, que geralmente são encontradas pela ativação de células B e produção de anticorpos de alto nível (respostas Th2). No entanto, estudos em camundongos sugerem que a resposta Th1 predominante é apropriada para controlar H. pylori: Helicobacter a densidade de colonização é menor em camundongos com respostas Th1 predominantes, sejam geneticamente programadas ou manipuladas por infecção experimental por helmintos (78, 79, S70, S71).

Apesar de sua aparente propriedade, a resposta imune, e em particular seu componente Th1, é um fator importante na H. pylori–patogênese associada (78, 80, 81, S70). Camundongos com uma resposta Th1 predominante desenvolvem mais inflamação gástrica durante Helicobacter colonização do que aqueles com uma resposta Th2 (79, 79, 81, S70, S71). Experimentos que usam a transferência de células T entre camundongos mostram que esses efeitos são dependentes de células Th1 (78). A inflamação gástrica e as alterações atróficas são revogadas na ausência da citocina chave Th1 IFN-γ (81, S70) e são induzidas por infusão de IFN-γ, mesmo sem Helicobacter (S72). Em humanos, a ulceração péptica é rara durante a supressão imunológica com ciclosporina A (S73) e gravidez (S74), um estado predominante Th2. Uma hipótese é que a esparsidade relativa de H. pylori- doença associada na África, apesar de alta H. pylori prevalência (o "enigma africano") pode ser devido a respostas Th2 predominantes para H. pylori entre os negros africanos. Essas respostas podem ser induzidas por infecção endêmica por helmintos (79) ou podem refletir uma predisposição genética selecionada pela malária (82).

A importância da heterogeneidade nas respostas imunes entre as populações e indivíduos humanos é ainda demonstrada pela contribuição dos polimorfismos de citocinas para o risco de doenças. Polimorfismos que aumentam a resposta de IL-1β a H. pylori estão associados a um risco aumentado de desenvolver atrofia gástrica, hipocloridria e adenocarcinoma (83 - 85, S14, S75). Polimorfismos nos genes TNF-α e IL-10 têm uma associação semelhante, mas menos pronunciada (S14, S76). Assim, o grau de ativação da resposta imune, que está subjacente H. pylori- patologia associada, é dependente de ambos H. pylori Determinantes de cepas e fatores genéticos do hospedeiro o efeito combinado destes no resultado da doença parece sinérgico (S14), conforme previsto pelo modelo de equilíbrio (Figura 1).

Efeito da inflamação induzida por H. pylori na homeostase ácida e sua importância nas doenças gastrointestinais superiores. H. pylori–A expressão e inflamação de citocinas pró-inflamatórias induzidas afetam vários tipos de células no estômago que são importantes na homeostase ácida, incluindo células D produtoras de somatostatina, células G produtoras de gastrina e células parietais produtoras de ácido (86, 87, S77-S79). H. pylori a gastrite causa uma redução nos níveis de somatostatina (87, S77, S80) e, uma vez que a somatostatina regula negativamente a gastrina, a hipergastrinemia (88). A gastrina é um fator de crescimento específico para H. pylori (89), então isso cria potencialmente um ciclo de feedback positivo. A expressão da gastrina pode ser aumentada por um efeito estimulante direto de H. pylori–Citocinas pró-inflamatórias induzidas nas células G (S78). Remoção de H. pylori reverte esses efeitos (S81, S82) (Figura 4).

Relação da topografia da inflamação com a fisiologia gástrica e evolução clínica. (uma) H. pylori–Inflamação com predomínio antral induzida. A inflamação antral resulta em hipergastrinemia, que estimula um corpo fisiologicamente intacto a secretar ácido, aumentando o risco de ulceração duodenal. (b) H. pylori–Panastrite induzida. O processo inflamatório suprime a produção de ácido corpóreo, apesar do estímulo da gastrina do antro. A hipocloridria aumenta o risco de úlcera gástrica e adenocarcinoma, mas, inversamente, diminui o risco de refluxo gastroesofágico grave e suas sequelas. ECL, semelhante a enterocromafina.

Os efeitos dos níveis de gastrina na homeostase ácida e na doença dependem crucialmente da distribuição topográfica no estômago do H. pylori–inflamação induzida (Figura 4). Na gastrite predominantemente antral, as células semelhantes à enterocromafina e parietais no corpo gástrico estão relativamente não envolvidas, portanto, níveis elevados de gastrina levam a maior secreção de ácido (90, S83, S84). Níveis de gastrina persistentemente aumentados também aumentam a massa de células parietais, potencializando esses efeitos (90, 91). O aumento da carga ácida entregue ao duodeno induz metaplasia gástrica, uma mudança fenotípica protetora. H. pylori não pode colonizar o duodeno normal, mas coloniza metaplasia gástrica, com inflamação e ulceração resultantes (92-94, S85). Quando a inflamação envolve o corpo (pan-gastrite ou gastrite predominante no corpo), H. pylori–os mediadores inflamatórios induzidos suprimem a produção de ácido tanto indiretamente, por meio da inibição da produção de histamina de células semelhantes à enterocromafina, quanto diretamente pela inibição da função das células parietais (86, S79). A redução da secreção de ácido aumenta ainda mais os níveis de gastrina, que, embora ineficaz em aumentar a produção de ácido do corpo gástrico inflamado, fornece um estímulo proliferativo contínuo para as células epiteliais gástricas. Proliferação e inflamação contínuas afetam as características do ciclo celular epitelial (95, 96, S86-S88) e levam à perda progressiva das glândulas gástricas. Essas alterações atróficas aumentam significativamente o risco de ulceração gástrica e adenocarcinoma gástrico não cárdico (4, 97, S89) mas, porque a produção de ácido é reduzida, são protetores contra a ulceração duodenal e provavelmente contra complicações induzidas por ácido do refluxo gastroesofágico (98, 99 )

A distribuição topográfica da gastrite durante a fase crônica H. pylori a colonização é, pelo menos parcialmente, específica do hospedeiro, por exemplo, polimorfismos que levam à alta produção de IL-1β estão associados à pan-gastrite com a redução da produção de ácido e atrofia gástrica que a acompanha (84). No entanto, os fatores ambientais provavelmente também desempenham um papel crucial a ulceração duodenal (e, portanto, presumivelmente a gastrite com predominância antral) é em grande parte uma doença do século 20 (100, S90) associada ao desenvolvimento socioeconômico. Antes dos aumentos do século 20 na incidência de úlcera duodenal, o padrão de gastrite predominante era provavelmente aquele comumente encontrado hoje em países em desenvolvimento: pan-gastrite e atrofia progressiva. Como os humanos co-evoluíram com H. pylori ao longo de pelo menos milhares de anos (8, 9) e nossos genes não podem ter evoluído de forma apreciável no último século, influências ambientais desconhecidas, como idade avançada na aquisição, número reduzido de cepas colonizadoras, proporção alterada de cepas pré-adaptadas por passagem através de membros da família, a redução de outros microrganismos que colonizam o estômago e a melhora do estado nutricional devem ser responsáveis ​​por essa alteração. Em tempos ainda mais recentes, a ausência de H. pylori de estômagos do final do século 20 e 21 em países desenvolvidos, talvez pela primeira vez em nossa história evolutiva, podem ter tido efeitos adicionais na homeostase ácida humana e na saúde. Como o resultado histórico predominante da colonização foi pan-gastrite e redução da produção de ácido, ausência de H. pylori seria esperado que aumentasse a produção média de ácido na população em geral, e especulamos que isso tenha contribuído para o aumento observado nas complicações associadas ao ácido do refluxo gastroesofágico (esofagite de refluxo grave, esôfago de Barrett e adenocarcinoma esofágico) no final do século 20 século (101). Em apoio a isso, os pacientes com doenças ácido-esofágicas graves ou complicadas têm uma redução H. pylori prevalência, particularmente de cag + cepas (101 - 103, S91) e uma baixa prevalência de atrofia gástrica (98, 99). Consequentemente, a corrente iatrogênica H. pylori a remoção pode ter custos e benefícios importantes.

A onipresença de H. pylori em populações humanas não aculturadas levou à especulação de que a colonização também pode ser benéfica para o hospedeiro pré-reprodutivo (S92, S93). Especulamos que, ao longo do longo curso da evolução humana, os estômagos adultos eram principalmente atróficos, e a gastrite predominante antral e a hipercloridria eram condições em que as crianças infantis teriam maior probabilidade de se beneficiar de H. pylori colonização, por uma barreira de ácido aumentada que protege contra patógenos diarreicos (104). Se assim for, haveria uma forte seleção para manutenção de H. pylori em populações com saneamento deficiente com melhoria, tal seleção seria progressivamente perdida.

Efeitos do H. pylori na leptina e na grelina, hormônios envolvidos no apetite e na saciedade. Recentemente, gástrico H. pylori foi demonstrado que a colonização afeta a expressão de leptina e grelina, hormônios que controlam o apetite e a saciedade (5, 6, S94) (Figura 5). A leptina é secretada do tecido adiposo e do estômago (S95, S96) a leptina gástrica é produzida pelas células principais e parietais e liberada em resposta às refeições e estímulos hormonais associados (105, S96, S97). A leptina sinaliza saciedade para o hipotálamo, causando redução da ingestão de alimentos, aumento do gasto de energia, redução da secreção de gastrina e ácido e aumento da proliferação das células da mucosa gástrica (106, S98, S99). A grelina, produzida nas glândulas oxínticas, é liberada durante o jejum e suprimida pela alimentação e pela leptina (107, 108). Em ratos, a grelina estimula a ingestão de alimentos, reduz o gasto de energia e aumenta a secreção de ácido (107, S100).

Os efeitos descritos de H. pylori sobre a leptina e a grelina, e postularam efeitos subsequentes na saciedade, gasto de energia, peso e altura. Embora a leptina e a grelina tenham outros efeitos parácrinos, autócrinos e endócrinos importantes, aqui nos concentramos nas ações que afetam o hábito corporal. Os efeitos observados de H. pylori na leptina e na grelina são baseadas na observação e na intervenção (H. pylori erradicação) estudos em humanos. Outros estudos observacionais em humanos suportam os efeitos retratados de H. pylori no peso e na altura.

Os níveis de leptina gástrica são mais elevados em H. pylori–Colonizados do que em adultos não colonizados, e a erradicação leva à sua redução, embora os níveis séricos possam não ser afetados (5, S94). A evidência conflita se os níveis séricos de grelina são mais elevados em H. pylori- pessoas negativas (109, S101), mas aumentam depois H. pylori erradicação (6). Em um modelo animal, a imunidade a Helicobacter está associado à regulação positiva de genes de adipócitos, incluindo adipsina, resistina e adiponectina (110). A investigação neste campo está em um estágio inicial, mas se as primeiras descobertas forem confirmadas, as implicações podem ser importantes. Ganho de peso após H. pylori a erradicação é comum (5), e essas mudanças nos níveis hormonais podem contribuir (Figura 5). Da mesma forma, a obesidade está aumentando nos países desenvolvidos, como H. pylori a prevalência está caindo. Nos países em desenvolvimento, a maioria das crianças adquire H. pylori aos 5 anos, e quase todos aos 10 anos, enquanto progressivamente menos crianças nos países desenvolvidos estão se tornando colonizadas (111, S102). Se H. pylori genes representam contribuições microbianas para o complemento de genes "econômicos" (conservadores de calorias) de humanos, e se H. pylori o desaparecimento desempenha um papel na adiposidade da infância (e adulta), ainda não foi determinado.

Efeitos crônicos do H. pylori no epitélio gástrico e na carcinogênese. A colonização microbiana persistente, resultando em inflamação e dano celular, é uma causa importante de carcinogênese. Exemplos incluem H. pylori e adenocarcinoma gástrico distal, Schistosoma haematobium e carcinoma da bexiga e vírus da hepatite B e hepatoma (112, S103 – S105). Em termos evolutivos, esses cânceres são provavelmente neutros, sua expressão é principalmente moderna, possivelmente por causa do aumento da expectativa de vida humana, e podem ser considerados como um custo de colonização crônica, que para o câncer gástrico ocorre em cerca de 1-3% dos H. pylori–Pessoas colonizadas.

A carcinogênese gástrica induzida por H. pylori é mais provável quando a interação entre H. pylori e o hospedeiro é mais interativo a inflamação é mais intensa e os efeitos nas células epiteliais são mais danosos (S106). Isso pode refletir a colonização por formas mais interativas H. pylori Deformação: cag + cepas induzem mais inflamação e efeitos do ciclo celular (4), e vacA As cepas s1 / m1 causam dano epitelial mais direto (27, 58, 59, S105). Polimorfismos de citocinas hospedeiras aumentam a resposta inflamatória (83, 84, S14, S75). Fatores ambientais prejudiciais, como fumo e dietas ricas em sal, aumentam ainda mais o risco, enquanto dietas ricas em antioxidantes são protetoras (113, S89, S107).

Embora os fatores de risco para câncer gástrico já estejam bem estabelecidos, o mecanismo da carcinogênese é menos claro. Carcinomas surgem em estômagos com pan-gastrite; o tipo intestinal mais comum ocorre após atrofia progressiva (com perda de glândulas e hipocloridria), metaplasia intestinal e displasia (S89, S108), enquanto o tipo difuso (S109) pode surgir de novo a partir de H. pylori–Mucosa colonizada (112). H. pylori coloniza mal o estômago atrófico e dificilmente a metaplasia intestinal, sugerindo que a bactéria pode criar o ambiente para a carcinogênese gástrica do tipo intestinal (atrofia e hipocloridria) em vez de causar o câncer diretamente. Em apoio a este conceito, as mutações no carcinoma gástrico parecem aleatórias, como esperado de danos inespecíficos ao DNA de carcinógenos ambientais (114, S110).

O distúrbio do equilíbrio proliferação / apoptose das células epiteliais é considerado fator de risco para atrofia gástrica e para transformação neoplásica. Quando co-cultivado com linhas de células epiteliais, H. pylori são antiproliferativos e pró-apoptóticos (115, S111), embora cag a sinalização é essencialmente pró-proliferativa (por meio de sinalização de MAPK e expressão do fator de transcrição AP-1) (116, 117) e pró e antiapoptótica (por meio de sinalização de NF-κB) (70, 118). Modelos animais e estudos humanos sugerem que o efeito líquido de H. pylori a colonização é pró-proliferativa e pró-apoptótica (95, 96, 119, 120, S87, S88). A sinalização pró-proliferativa aumenta a replicação celular e a chance de mutação, enquanto a apoptose pode ser protetora ao induzir a morte de células danificadas pelo DNA. No entanto, as consequências de ambos os efeitos no compartimento das células-tronco epiteliais são provavelmente pró-proliferativas (para substituir as células apoptóticas), potencialmente predispondo à senescência e atrofia ou aumento da mutação e transformação maligna do tipo difuso. A proliferação de células-tronco também pode potencialmente surgir mais diretamente de H. pylori- hipergastrinemia induzida, uma vez que a gastrina é pró-proliferativa para epitélios gastrointestinais em H. pylori- gerbils infectados, a proliferação epitelial se correlaciona bem com os níveis séricos de gastrina (96).

Em última análise, a carcinogênese requer danos ao DNA, que podem ser induzidos diretamente por H. pylori produtos ou indiretamente através de radicais livres de oxigênio liberados por neutrófilos (118, 121, 122). O ácido ascórbico gástrico, que neutraliza os radicais livres, é reduzido em H. pylori–Estômagos positivos (S112), e H. pylori também pode interferir diretamente com o sistema de reparo de incompatibilidade epitelial (122). No estômago atrófico, H. pylori a colonização é esparsa, mas a atrofia está associada à proliferação epitelial contínua e infiltrado de células inflamatórias. As espécies reativas de oxigênio sobrevivem mais no ambiente de baixo teor de ácido do estômago atrófico, e as concentrações de ácido ascórbico permanecem baixas (123). A colonização por bactérias orais e intestinais, que podem liberar espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, pode ocorrer. Levando à atrofia gástrica, H. pylori pode estar permitindo sua substituição por bactérias mais genotóxicas no nicho gástrico da idade pós-produtiva.

Embora a carcinogênese possa ser apenas uma consequência evolutivamente irrelevante de H. pylori colonização, afetando indivíduos em grande parte em seus anos pós-produtivos, avançamos uma teoria alternativa (124). A carcinogênese pode ser um mecanismo pelo qual H. pylori e outras bactérias comensais contribuíram para a adequação das populações humanas pré-modernas, pela remoção de indivíduos senescentes (pós-produtivos) da população de uma maneira programada (“segura”) (124). Isso levaria a uma vantagem seletiva para as populações colonizadas, uma vez que os grupos dominados por indivíduos senescentes provavelmente reduziram a sobrevivência durante os períodos de escassez ou doença epidêmica.

O corpo humano está repleto de micróbios, especialmente bactérias, mas seu papel na fisiologia humana tem sido pouco explorado (124, 125). H. pylori é único no sentido de que é o principal habitante de um nicho ecológico e está desaparecendo das populações humanas como consequência da modernização. Como tal, os efeitos de H. pylori na fisiologia e fisiopatologia podem ser medidos e são um paradigma para nossa biota indígena persistente, com efeitos fisiológicos locais e distantes.

Outros micróbios também podem estar desaparecendo do “microbioma” humano (125). Ainda não podemos determinar esse fenômeno devido à complexidade da flora indígena, mas provavelmente existem paralelos. Poderia extinção de H. pylori e outros micróbios co-evoluídos afetaram nossa sinalização fisiológica? Em caso afirmativo, isso poderia ser em parte responsável por doenças que aumentaram nos tempos modernos, como refluxo gastroesofágico, obesidade, diabetes, asma e várias doenças malignas?

Este trabalho foi apoiado em parte pelo NIH (R01GM63270, R01DK53707, R01CA97946 e R21DK063603), o Serviço de Pesquisa Médica do Departamento de Assuntos de Veteranos, uma bolsa de Pesquisa do Câncer do Reino Unido e a concessão de um Conselho de Pesquisa Médica (Reino Unido) Bolsista de estudo clínico sênior para John C. Atherton.

Observação: Devido a limitações de espaço, várias referências importantes não puderam ser incluídas nesta lista de referência. Os leitores interessados ​​podem encontrar uma lista de referência suplementar em http://www.jci.org/cgi/content/full/113/3/321/DC1.

A série Science in Medicine é financiada por uma generosa doação da Doris Duke Charitable Foundation.

Conflito de interesse: Como co-descobridor de cagA e vacA, Martin Blaser pode se beneficiar da exploração comercial da propriedade intelectual mantida pela Universidade de Vanderbilt.

Abreviações não padronizadas usadas: C-terminal Src quinase (Csk) receptor acoplado à proteína G receptor quinase interator 1 (Git1) Toll-like receptor (TLR).


Conteúdo

Até 90% das pessoas infectadas com H. pylori nunca experimente sintomas ou complicações. [22] No entanto, os indivíduos infectados com H. pylori têm um risco vitalício de 10% a 20% de desenvolver úlceras pépticas. [23] [24] A infecção aguda pode aparecer como gastrite aguda com dor abdominal (dor de estômago) ou náusea. [3] Quando isso evolui para gastrite crônica, os sintomas, se presentes, costumam ser os de dispepsia não ulcerosa: dores de estômago, náuseas, distensão abdominal, arrotos e, às vezes, vômitos. [25] [26] A dor geralmente ocorre quando o estômago está vazio, entre as refeições e nas primeiras horas da manhã, mas também pode ocorrer em outros horários. Os sintomas de úlcera menos comuns incluem náuseas, vômitos e perda de apetite.

O sangramento no estômago também pode ocorrer, conforme evidenciado pela passagem de fezes pretas, o sangramento prolongado pode causar anemia, levando à fraqueza e fadiga. Se o sangramento for intenso, pode ocorrer hematêmese, hematoquezia ou melena. A inflamação do antro pilórico, que conecta o estômago ao duodeno, tem mais probabilidade de levar a úlceras duodenais, enquanto a inflamação do corpo (ou seja, corpo do estômago) tem mais probabilidade de levar a úlceras gástricas. [27] [28] Indivíduos infectados com H. pylori também pode desenvolver pólipos colorretais [29] [30] ou gástricos [31], ou seja, crescimentos não cancerosos de tecido que se projetam das membranas mucosas desses órgãos. Normalmente, esses pólipos são assintomáticos, mas pólipos gástricos podem ser a causa de dispepsia, azia, sangramento do trato gastrointestinal superior e, raramente, obstrução da saída gástrica [31], enquanto pólipos colorretais podem ser a causa de sangramento retal, anemia, constipação, diarreia, perda de peso e dor abdominal. [32]

Indivíduos com doenças crônicas H. pylori infecção têm um risco aumentado de adquirir um câncer que está diretamente relacionado a essa infecção. [12] [13] [23] [24] Esses cânceres são adenocarcinoma de estômago, menos comumente linfoma difuso de grandes células B do estômago, [14] ou linfomas de células B de zona marginal extranodal do estômago, [33] [34 ] ou, mais raramente, do cólon, [13] [34] reto, [35] esôfago [36] ou anexos oculares (ou seja, órbita, conjuntiva e / ou pálpebras). [37] [38] Os sinais, sintomas, fisiopatologia e diagnósticos desses cânceres são fornecidos nas ligações citadas.

Morfologia Editar

Helicobacter pylori é uma bactéria Gram-negativa em forma de hélice (classificada como uma haste curva, não espiroqueta) com cerca de 3 μm de comprimento e um diâmetro de cerca de 0,5 μm. H. pylori pode ser demonstrado no tecido por coloração de Gram, coloração de Giemsa, coloração de hematoxilina-eosina, coloração de prata Warthin-Starry, coloração de laranja de acridina e microscopia de contraste de fase. É capaz de formar biofilmes [39] e pode converter de espiral para uma forma cocóide possivelmente viável, mas não cultivável. [40]

Helicobacter pylori tem quatro a seis flagelos no mesmo local, todos gástricos e entero-hepáticos Helicobacter as espécies são altamente móveis devido aos flagelos. [41] Os filamentos flagelares revestidos característicos de Helicobacter são compostos por duas flagelinas copolimerizadas, FlaA e FlaB. [42]

Fisiologia Editar

Helicobacter pylori é microaerofílico - ou seja, requer oxigênio, mas em concentração mais baixa do que na atmosfera. Ele contém uma hidrogenase que pode produzir energia por meio da oxidação do hidrogênio molecular (H2) produzida por bactérias intestinais. [43] Ele produz oxidase, catalase e urease.

H. pylori possui cinco famílias principais de proteínas da membrana externa. [24] A maior família inclui adesinas conhecidas e putativas. As outras quatro famílias são porinas, transportadores de ferro, proteínas associadas ao flagelo e proteínas de função desconhecida. Como outras bactérias Gram-negativas típicas, a membrana externa do H. pylori consiste em fosfolipídios e lipopolissacarídeo (LPS). O antígeno O do LPS pode ser fucosilado e mimetizar os antígenos do grupo sanguíneo Lewis encontrados no epitélio gástrico. [24] A membrana externa também contém glicosídeos de colesterol, que estão presentes em poucas outras bactérias. [24]

Edição de Genoma

Helicobacter pylori consiste em uma grande diversidade de linhagens e centenas de genomas foram completamente sequenciados. [44] [45] [46] [47] [48] [49] O genoma da cepa "26695" consiste em cerca de 1,7 milhão de pares de bases, com cerca de 1.576 genes. O pan-genoma, que é um conjunto combinado de 30 cepas sequenciadas, codifica 2.239 famílias de proteínas (grupos ortólogos, OGs). Entre eles, 1.248 OGs são conservados em todas as 30 cepas, e representam o núcleo universal. Os 991 OGs restantes correspondem ao genoma acessório em que 277 OGs são únicos (isto é, OGs presentes em apenas uma cepa). [50]

Edição do transcriptoma

Em 2010, Sharma et al. apresentou uma análise abrangente da transcrição na resolução de nucleotídeo único por RNA-seq diferencial que confirmou a indução de ácido conhecida de loci de virulência principal, como o operon urease (ure) ou a ilha de patogenicidade cag (ver abaixo). [51] Mais importante, este estudo identificou um total de 1.907 locais de início da transcrição, 337 operons primários e 126 suboperons adicionais e 66 monocistrons. Até 2010, apenas cerca de 55 locais de início da transcrição (TSSs) eram conhecidos nesta espécie. Notavelmente, 27% dos TSSs primários também são TSSs antisense, indicando que - semelhante a E. coli - a transcrição antisense ocorre em todo o H. pylori genoma. Pelo menos um TSS antisense está associado a cerca de 46% de todos os quadros de leitura abertos, incluindo muitos genes de manutenção. [51] A maioria (cerca de 50%) dos 5 ′ UTRs tem 20-40 nucleotídeos (nt) de comprimento e suporta o motivo AAGGag localizado a cerca de 6 nt (distância mediana) a montante dos códons de início como a sequência consenso de Shine-Dalgarno em H. pylori. [51]

Genes envolvidos na virulência e patogênese Editar

Estudo do H. pylori o genoma é centrado nas tentativas de compreender a patogênese, a capacidade desse organismo de causar doenças. Cerca de 29% dos loci apresentam um defeito de colonização quando sofrem mutação. Duas das cepas sequenciadas têm uma ilha de patogenicidade Cag de cerca de 40 kb de comprimento (uma sequência de gene comum que se acredita ser responsável pela patogênese) que contém mais de 40 genes. Esta ilha de patogenicidade geralmente está ausente de H. pylori cepas isoladas de humanos que são portadores de H. pylori, mas permanece assintomático. [52]

o cagA códigos genéticos para um dos principais H. pylori proteínas de virulência. Cepas bacterianas com o cagA gene estão associados à capacidade de causar úlceras. [53] O cagA o gene codifica uma proteína relativamente longa (1186 aminoácidos). o cag A ilha de patogenicidade (PAI) tem cerca de 30 genes, parte dos quais codificam um sistema complexo de secreção do tipo IV. O baixo conteúdo de GC do cag PAI em relação ao resto do Helicobacter o genoma sugere que a ilha foi adquirida por transferência horizontal de outra espécie bacteriana. [44] A serina protease HtrA também desempenha um papel importante na patogênese da H. pylori. A proteína HtrA permite que a bactéria transmigre através do epitélio das células hospedeiras e também é necessária para a translocação de CagA. [54]

o vacA (Q48245) codifica o gene para outra importante H. pylori proteína de virulência. Existem quatro subtipos principais de vacA: s1 / m1, s1 / m2, s2 / m1, e s2 / m2. s1 / m1 e s1 / m2 subtipos são conhecidos por causar aumento do risco de câncer gástrico. [55] Isso foi associado à capacidade de toxigênica vacA para promover a geração de reservatórios intracelulares de H. pylori via ruptura do canal de cálcio TRPML1. [56]

Adaptação ao estômago Editar

Para evitar o ambiente ácido do interior do estômago (lúmen), H. pylori usa seus flagelos para penetrar no revestimento mucoso do estômago para alcançar as células epiteliais por baixo, onde é menos ácido. [57] H. pylori é capaz de detectar o gradiente de pH no muco e mover-se em direção à região menos ácida (quimiotaxia). Isso também evita que a bactéria seja arrastada para o lúmen com o ambiente mucoso da bactéria, que se move constantemente do local de criação no epitélio para sua dissolução na interface do lúmen. [58]

H. pylori é encontrado no muco, na superfície interna do epitélio e, ocasionalmente, dentro das próprias células epiteliais. [59] Ele adere às células epiteliais produzindo adesinas, que se ligam a lipídios e carboidratos na membrana da célula epitelial. Uma dessas adesinas, BabA, liga-se ao antígeno Lewis b exibido na superfície das células epiteliais do estômago. [60] H. pylori a adesão por meio de BabA é sensível ao ácido e pode ser totalmente revertida pela diminuição do pH. Foi proposto que a capacidade de resposta do BabA ao ácido permite a adesão ao mesmo tempo que permite um escape eficaz do ambiente desfavorável com pH prejudicial ao organismo. [61] Outra adesina, SabA, se liga a níveis aumentados de antígeno x sialil-Lewis expresso na mucosa gástrica. [62]

Além de usar quimiotaxia para evitar áreas de baixo pH, H. pylori também neutraliza o ácido em seu ambiente, produzindo grandes quantidades de urease, que decompõe a ureia presente no estômago em dióxido de carbono e amônia. Estes reagem com os ácidos fortes do meio ambiente para produzir uma área neutralizada ao redor H. pylori. [63] Mutantes nocaute da urease são incapazes de colonização. Na verdade, a expressão da urease não é necessária apenas para estabelecer a colonização inicial, mas também para manter a infecção crônica. [64]

Como acima mencionado, H. pylori produzir grandes quantidades de urease para produzir amônia como um de seus métodos de adaptação para superar a acidez do estômago. Helicobacter pylori arginase, uma enzima bimetálica binuclear Mn2-metaloenzima arginase, crucial para a patogênese da bactéria no estômago humano, [65] um membro da família da ureohidrolase, catalisa a conversão de L-arginina em L-ornitina e ureia, onde a ornitina é posteriormente convertidos em poliaminas, que são essenciais para vários processos metabólicos críticos. [65]

Isso fornece resistência aos ácidos e, portanto, é importante para a colonização da bactéria nas células epiteliais gástricas. Arginase de H. pylori também desempenha um papel na evasão do patógeno do sistema imunológico do hospedeiro principalmente por vários mecanismos propostos, a arginase compete com o óxido nítrico (NO) sintase induzível pelo hospedeiro pelo substrato comum L-arginina e, portanto, reduz a síntese de NO, um importante componente da imunidade inata e um agente antimicrobiano eficaz que é capaz de matar os patógenos invasores diretamente. [65]

Alterações na disponibilidade de L-arginina e seu metabolismo em poliaminas contribuem significativamente para a desregulação da resposta imune do hospedeiro a H. pylori infecção. [65]

Inflamação, gastrite e úlcera Editar

Helicobacter pylori prejudica o estômago e o revestimento duodenal por vários mecanismos. A amônia produzida para regular o pH é tóxica para as células epiteliais, assim como os bioquímicos produzidos por H. pylori como proteases, citotoxina vacuolizante A (VacA) (isso danifica as células epiteliais, interrompe as junções herméticas e causa apoptose) e certas fosfolipases. [66] Gene associado à citotoxina CagA também pode causar inflamação e é potencialmente cancerígeno. [67]

Colonização do estômago por H. pylori pode resultar em gastrite crônica, uma inflamação do revestimento do estômago, no local da infecção. Helicobacter Proteínas ricas em cisteína (Hcp), particularmente HcpA (hp0211), são conhecidas por desencadear uma resposta imune, causando inflamação. [68] H. pylori demonstrou aumentar os níveis de COX2 em H. pylori gastrite positiva. [69] A gastrite crônica provavelmente está subjacente H. pyloridoenças relacionadas. [70]

As úlceras no estômago e no duodeno ocorrem quando as consequências da inflamação permitem que o ácido gástrico e a enzima digestiva pepsina sobrecarreguem os mecanismos que protegem o estômago e as membranas mucosas duodenais. O local de colonização de H. pylori, que afeta a localização da úlcera, depende da acidez do estômago. [71] Em pessoas que produzem grandes quantidades de ácido, H. pylori coloniza próximo ao antro pilórico (saída para o duodeno) para evitar as células parietais secretoras de ácido no fundo (próximo à entrada do estômago). [24] Em pessoas que produzem quantidades normais ou reduzidas de ácido, H. pylori também pode colonizar o resto do estômago.

A resposta inflamatória causada pela colonização de bactérias próximo ao antro pilórico induz as células G do antro a secretar o hormônio gastrina, que viaja pela corrente sanguínea até as células parietais no fundo. [72] A gastrina estimula as células parietais a secretar mais ácido para o lúmen do estômago e, com o tempo, também aumenta o número de células parietais. [73] O aumento da carga ácida danifica o duodeno, o que pode eventualmente resultar na formação de úlceras no duodeno.

Quando H. pylori coloniza outras áreas do estômago, a resposta inflamatória pode resultar em atrofia do revestimento do estômago e, eventualmente, úlceras no estômago. Isso também pode aumentar o risco de câncer de estômago. [27]

Cag ilha de patogenicidade Editar

A patogenicidade de H. pylori pode ser aumentado por genes do cag ilha de patogenicidade cerca de 50-70% de H. pylori cepas em países ocidentais carregam, mas é virtualmente ausente em cepas do Leste Asiático. [74] Ocidentais infectados com cepas portadoras do cag Os PAI têm uma resposta inflamatória mais forte no estômago e correm maior risco de desenvolver úlceras pépticas ou câncer de estômago do que aqueles infectados com cepas sem a ilha. [24] Após o anexo de H. pylori às células epiteliais do estômago, o sistema de secreção tipo IV expresso pelo cag O PAI "injeta" o agente indutor de inflamação, o peptidoglicano, de suas próprias paredes celulares nas células epiteliais. O peptidoglicano injetado é reconhecido pelo receptor de reconhecimento de padrão citoplasmático (sensor imune) Nod1, que então estimula a expressão de citocinas que promovem a inflamação. [75]

O aparelho de secreção tipo IV também injeta o cag A proteína CagA codificada por PAI nas células epiteliais do estômago, onde interrompe o citoesqueleto, a aderência às células adjacentes, a sinalização intracelular, a polaridade celular e outras atividades celulares. [76] Uma vez dentro da célula, a proteína CagA é fosforilada em resíduos de tirosina por uma tirosina quinase associada à membrana da célula hospedeira (TK). CagA então ativa alostericamente a proteína tirosina fosfatase / protooncogene Shp2.[77] Cepas patogênicas de H. pylori foram mostrados para ativar o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), uma proteína de membrana com um domínio TK. Ativação do EGFR por H. pylori está associado à transdução de sinal alterada e à expressão gênica em células epiteliais do hospedeiro que podem contribuir para a patogênese. Uma região C-terminal da proteína CagA (aminoácidos 873–1002) também foi sugerida por ser capaz de regular a transcrição do gene da célula hospedeira, independente da fosforilação da proteína tirosina. [52] [53] Existe uma grande diversidade entre as cepas de H. pylori, e a tensão que infecta uma pessoa pode prever o resultado.

Cancer Edit

Dois mecanismos relacionados pelos quais H. pylori podem promover o câncer estão sob investigação. Um mecanismo envolve a produção aumentada de radicais livres perto H. pylori e uma taxa aumentada de mutação da célula hospedeira. O outro mecanismo proposto foi denominado "via perigenética", [78] e envolve o aumento do fenótipo da célula hospedeira transformada por meio de alterações nas proteínas celulares, como as proteínas de adesão. H. pylori foi proposto para induzir inflamação e níveis localmente elevados de TNF-α e / ou interleucina 6 (IL-6). De acordo com o mecanismo perigenético proposto, moléculas de sinalização associadas à inflamação, como TNF-α, podem alterar a adesão de células epiteliais gástricas e levar à dispersão e migração de células epiteliais mutadas sem a necessidade de mutações adicionais em genes supressores de tumor, como genes que codificam para proteínas de adesão celular. [79]

A tensão de H. pylori uma pessoa é exposta pode influenciar o risco de desenvolver câncer gástrico. Cepas de H. pylori que produzem altos níveis de duas proteínas, a toxina vacuolizante A (VacA) e o gene A associado à citotoxina (CagA), parecem causar maior dano ao tecido do que aqueles que produzem níveis mais baixos ou que não possuem esses genes completamente. [5] Essas proteínas são diretamente tóxicas para as células que revestem o estômago e sinalizam fortemente para o sistema imunológico que uma invasão está em andamento. Como resultado da presença da bactéria, neutrófilos e macrófagos estabelecem residência no tecido para combater o ataque da bactéria. [80]

H. pylori é uma das principais fontes de mortalidade por câncer em todo o mundo. [81] Embora os dados variem entre diferentes países, no geral cerca de 1% a 3% das pessoas infectadas com Helicobacter pylori desenvolver câncer gástrico em sua vida em comparação com 0,13% dos indivíduos que não tiveram H. pylori infecção. [82] [24] H. pylori a infecção é muito prevalente. Conforme avaliado em 2002, está presente nos tecidos gástricos de 74% dos adultos de meia-idade nos países em desenvolvimento e 58% nos países desenvolvidos. [83] Uma vez que 1% a 3% dos indivíduos infectados têm probabilidade de desenvolver câncer gástrico, [84] H. pyloriO câncer gástrico induzido é a terceira maior causa de mortalidade mundial por câncer em 2018. [81]

Infecção por H. pylori não causa sintomas em cerca de 80% das pessoas infectadas. [85] Cerca de 75% dos indivíduos infectados com H. pylori desenvolver gastrite. [86] Assim, a consequência usual de H. pylori infecção é gastrite crônica assintomática. [87] Devido à usual falta de sintomas, quando o câncer gástrico é finalmente diagnosticado, geralmente está bastante avançado. Mais da metade dos pacientes com câncer gástrico apresentam metástases em linfonodos quando são inicialmente diagnosticados. [88]

A gastrite causada por H. pylori é acompanhada por inflamação, caracterizada por infiltração de neutrófilos e macrófagos para o epitélio gástrico, o que favorece o acúmulo de citocinas pró-inflamatórias e espécies reativas de oxigênio / espécies reativas de nitrogênio (ROS / RNS). [89] A presença substancial de ROS / RNS causa danos ao DNA, incluindo 8-oxo-2'-desoxiguanosina (8-OHdG). [89] Se o infectante H. pylori carregam o gene cagA citotóxico (presente em cerca de 60% dos isolados ocidentais e uma maior porcentagem de isolados asiáticos), eles podem aumentar o nível de 8-OHdG nas células gástricas em 8 vezes, enquanto se o H. pylori não carregam o gene cagA, o aumento em 8-OHdG é cerca de 4 vezes. [90] Além do dano oxidativo ao DNA 8-OHdG, H. pylori a infecção causa outros danos característicos ao DNA, incluindo quebras de fita dupla de DNA. [91]

H. pylori também causa muitas alterações epigenéticas ligadas ao desenvolvimento do câncer. [92] [93] Essas alterações epigenéticas são devidas a H. pylori-induzida metilação de locais CpG em promotores de genes [92] e H. pylori- expressão alterada induzida de múltiplos microRNAs. [93]

Conforme revisado por Santos e Ribeiro [94] H. pylori a infecção está associada à redução epigenética da eficiência da maquinaria de reparo do DNA, o que favorece o acúmulo de mutações e instabilidade genômica, bem como a carcinogênese gástrica. Em particular, Raza et al. [95] mostraram que a expressão de duas proteínas de reparo de DNA, ERCC1 e PMS2, foi severamente reduzida uma vez H. pylori a infecção progrediu para causar dispepsia. A dispepsia ocorre em cerca de 20% dos indivíduos infectados. [96] Além disso, conforme revisado por Raza et al., [95] infecção gástrica humana com H. pylori causa a expressão de proteína epigeneticamente reduzida das proteínas de reparo de DNA MLH1, MGMT e MRE11. A redução do reparo de DNA na presença de aumento de danos ao DNA aumenta as mutações carcinogênicas e é provavelmente uma causa significativa de H. pylori carcinogênese.

Sobrevivência de Helicobacter pylori Editar

A patogênese de H. pylori depende de sua capacidade de sobreviver no ambiente gástrico hostil caracterizado por acidez, peristalse e ataque de fagócitos acompanhado pela liberação de espécies reativas de oxigênio. [97] Em particular, H. pylori elicia uma resposta ao estresse oxidativo durante a colonização do hospedeiro. Esta resposta ao estresse oxidativo induz adutos de DNA oxidativo potencialmente letal e mutagênico no H. pylori genoma. [98]

A vulnerabilidade ao estresse oxidativo e dano oxidativo ao DNA ocorre comumente em muitos patógenos bacterianos estudados, incluindo Neisseria gonorrhoeae, Hemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, S. mutans, e H. pylori. [99] Para cada um desses patógenos, sobreviver ao dano ao DNA induzido pelo estresse oxidativo parece ser suportado por reparo recombinacional mediado por transformação. Assim, a transformação e o reparo recombinacional parecem contribuir para o sucesso da infecção.

A transformação (a transferência de DNA de uma célula bacteriana para outra através do meio intermediário) parece ser parte de uma adaptação para o reparo do DNA. H. pylori é naturalmente competente para a transformação. Embora muitos organismos sejam competentes apenas sob certas condições ambientais, como fome, H. pylori é competente em todo o crescimento logarítmico. [100] Todos os organismos codificam programas genéticos para resposta a condições estressantes, incluindo aquelas que causam danos ao DNA. [100] em H. pylori, a recombinação homóloga é necessária para reparar quebras de fita dupla de DNA (DSBs). O complexo de helicase-nuclease AddAB resseca DSBs e carrega RecA no DNA de fita simples (ssDNA), que então medeia a troca da fita, levando à recombinação homóloga e ao reparo. A exigência de RecA mais AddAB para colonização gástrica eficiente sugere, no estômago, H. pylori está exposto a danos no DNA de fita dupla que devem ser reparados ou requer algum outro evento mediado por recombinação. Em particular, a transformação natural é aumentada por danos ao DNA em H. pylori, e existe uma conexão entre a resposta ao dano ao DNA e a absorção de DNA em H. pylori, [100] sugerindo que a competência natural contribui para a persistência de H. pylori em seu hospedeiro humano e explica a retenção de competência na maioria dos isolados clínicos.

A proteína RuvC é essencial para o processo de reparo recombinacional, uma vez que resolve intermediários neste processo denominados junções de Holliday. H. pylori mutantes que são defeituosos em RuvC têm sensibilidade aumentada a agentes que danificam o DNA e ao estresse oxidativo, exibem sobrevivência reduzida dentro dos macrófagos e são incapazes de estabelecer uma infecção bem-sucedida em um modelo de camundongo. [101] Da mesma forma, a proteína RecN desempenha um papel importante no reparo de DSB em H. pylori. [102] An H. pylori O mutante recN exibe uma capacidade atenuada de colonizar estômagos de camundongos, destacando a importância do reparo do DNA recombinante na sobrevivência de H. pylori dentro de seu hospedeiro. [102]

Colonização com H. pylori não é uma doença em si, mas uma condição associada a uma série de distúrbios do trato gastrointestinal superior. [24] Testando para H. pylori não é recomendado rotineiramente. [24] O teste é recomendado se houver úlcera péptica ou linfoma MALT gástrico de baixo grau (MALToma), após a ressecção endoscópica do câncer gástrico inicial, para parentes de primeiro grau com câncer gástrico e em certos casos de dispepsia. [103] Existem vários métodos de teste, incluindo métodos de teste invasivos e não invasivos.

Testes não invasivos para H. pylori a infecção pode ser adequada e incluir testes de anticorpos sanguíneos, testes de antígeno fecal ou o teste respiratório de uréia de carbono (em que o paciente bebe ureia marcada com 14 C - ou 13 C, que a bactéria metaboliza, produzindo dióxido de carbono marcado que pode ser detectado em a respiração). [103] [104] Não se sabe qual teste não invasivo é mais preciso para diagnosticar um H. pylori infecção, e o significado clínico dos níveis obtidos com esses testes não é claro. [104]

Uma biópsia endoscópica é um meio invasivo para testar H. pylori infecção. Infecções de baixo nível podem não ser detectadas por biópsia, portanto, várias amostras são recomendadas. O método mais preciso para detectar H. pylori a infecção ocorre com um exame histológico de dois locais após a biópsia endoscópica, combinado com um teste rápido de urease ou cultura microbiana. [105]

Helicobacter pylori é contagiosa, embora a rota exata de transmissão não seja conhecida. [106] [107] A transmissão pessoa a pessoa por via oral-oral ou fecal-oral é mais provável. Consistente com essas rotas de transmissão, as bactérias foram isoladas de fezes, saliva e placa dentária de algumas pessoas infectadas. As descobertas sugerem H. pylori é mais facilmente transmitido pelo muco gástrico do que pela saliva. [8] A transmissão ocorre principalmente dentro de famílias em países desenvolvidos, mas também pode ser adquirida na comunidade em países em desenvolvimento. [108] H. pylori também pode ser transmitido por via oral por meio de matéria fecal através da ingestão de água contaminada com resíduos, de modo que um ambiente higiênico pode ajudar a diminuir o risco de H. pylori infecção. [8]

Devido a H. pyloriPapel de como uma das principais causas de certas doenças (particularmente câncer) e seu aumento consistente da resistência aos antibióticos, há uma clara necessidade de novas estratégias terapêuticas para prevenir ou remover a bactéria da colonização de humanos. [109] Muito trabalho foi feito no desenvolvimento de vacinas viáveis ​​destinadas a fornecer uma estratégia alternativa para o controle H. pylori infecção e doenças relacionadas. [110] Os pesquisadores estão estudando diferentes adjuvantes, antígenos e rotas de imunização para determinar o sistema mais apropriado de proteção imunológica, no entanto, a maioria das pesquisas apenas recentemente passou de testes em animais para humanos. [111] Uma avaliação econômica do uso de um potencial H. pylori A vacina em bebês descobriu que sua introdução poderia, pelo menos na Holanda, ser custo-efetiva para a prevenção de úlcera péptica e adenocarcinoma de estômago. [112] Uma abordagem semelhante também foi estudada para os Estados Unidos. [113] Apesar desta prova de conceito (ou seja, a vacinação protege as crianças da aquisição de infecção com H. pylori), até o final de 2019 não havia candidatos a vacinas avançadas e apenas uma vacina em um ensaio clínico de Fase I. Além disso, o desenvolvimento de uma vacina contra H. pylori não tem sido uma prioridade atual das grandes empresas farmacêuticas. [114]

Muitas investigações tentaram impedir o desenvolvimento de Helicobacter pyloridoenças relacionadas, erradicando a bactéria durante os estágios iniciais de sua infestação usando regimes de medicamentos à base de antibióticos. Estudos descobriram que tais tratamentos, quando efetivamente erradicam H. pylori do estômago, reduz a inflamação e algumas das anormalidades histopatológicas associadas à infestação. No entanto, os estudos discordam sobre a capacidade desses tratamentos para aliviar as anormalidades histopatológicas mais graves em H. pylori infecções, por ex. atrofia gástrica e metaplasia, ambas precursoras do adenocarcinoma gástrico. [115] Há discordâncias semelhantes sobre a capacidade dos regimes baseados em antibióticos de prevenir o adenocarcinoma gástrico. Uma meta-análise (ou seja, uma análise estatística que combina os resultados de vários ensaios clínicos randomizados) publicada em 2014 descobriu que esses regimes não pareciam impedir o desenvolvimento deste adenocarcinoma. [116] No entanto, dois estudos de coorte prospectivos subsequentes conduzidos em indivíduos de alto risco na China e em Taiwan descobriram que a erradicação da bactéria produziu uma redução significativa no número de indivíduos que desenvolveram a doença. Esses resultados estão de acordo com um estudo de coorte retrospectivo realizado no Japão e publicado em 2016 [16], bem como com uma metanálise, também publicada em 2016, de 24 estudos realizados em indivíduos com diversos níveis de risco para o desenvolvimento da doença. [117] Esses estudos mais recentes sugerem que a erradicação de H. pylori infecção reduz a incidência de H. pylorirelacionado ao adenocarcinoma gástrico em indivíduos em todos os níveis de risco basal. [117] Mais estudos serão necessários para esclarecer essa questão. Em todos os eventos, os estudos concordam que os regimes baseados em antibióticos reduzem efetivamente a ocorrência de metacrônicos H. pylori-adenocarcinoma gástrico associado. [115] (Câncer metacrônico são cânceres que reaparecem 6 meses ou mais tarde após a ressecção do câncer original.) Sugere-se que regimes de medicamentos à base de antibióticos sejam usados ​​após a ressecção H. pylori-adenocarcinoma gástrico associado para reduzir a recorrência do metacrônico. [118]

Gastrite Editar

Gastrite superficial, aguda ou crônica, é a manifestação mais comum de H. pylori infecção. Os sinais e sintomas desta gastrite remitiram espontaneamente em muitos indivíduos, sem recorrer a Helicobacter pylori protocolos de erradicação. o H. pylori a infecção bacteriana persiste após a remissão nesses casos. Vários antibióticos mais os regimes de drogas inibidoras da bomba de prótons são usados ​​para erradicar a bactéria e, assim, tratar o distúrbio com sucesso [116] com terapia tripla de drogas que consiste em claritromicina, amoxicilina e um inibidor da bomba de prótons administrado por 14-21 dias, muitas vezes sendo considerada a primeira tratamento de linha. [119]

Úlceras pépticas Editar

Uma vez H. pylori é detectado em uma pessoa com úlcera péptica, o procedimento normal é erradicá-la e permitir que a úlcera cicatrize. A terapia de primeira linha padrão é uma "terapia tripla" de uma semana que consiste em inibidores da bomba de prótons, como omeprazol e os antibióticos claritromicina e amoxicilina. [120] (As ações dos inibidores da bomba de prótons contra H. pylori podem refletir seu efeito bacteriostático direto devido à inibição da ATPase do tipo P da bactéria e / ou urease. [21]) Variações da terapia tripla foram desenvolvidas ao longo dos anos. , como o uso de um inibidor da bomba de prótons diferente, como o pantoprazol ou o rabeprazol, ou a substituição da amoxicilina pelo metronidazol para pessoas alérgicas à penicilina. [121] Em áreas com taxas mais altas de resistência à claritromicina, outras opções são recomendadas. [122] Essa terapia revolucionou o tratamento de úlceras pépticas e tornou possível a cura da doença. Anteriormente, a única opção era o controle dos sintomas com antiácidos, H2-antagonistas ou inibidores da bomba de prótons isoladamente. [123] [124]

Doença resistente a antibióticos Editar

Descobriu-se que um número crescente de indivíduos infectados abrigava bactérias resistentes a antibióticos. Isso resulta em falha inicial do tratamento e requer rodadas adicionais de antibioticoterapia ou estratégias alternativas, como uma terapia quádrupla, que adiciona um colóide de bismuto, como o subsalicilato de bismuto. [103] [125] [126] Para o tratamento de cepas resistentes à claritromicina de H. pylori, o uso de levofloxacina como parte da terapia foi sugerido. [127] [128]

A ingestão de bactérias de ácido láctico exerce um efeito supressor sobre H. pylori infecção em animais e humanos, e suplementando com Lactobacillus- e Bifidobacterium- contendo iogurte melhorou as taxas de erradicação de H. pylori em humanos. [129] Bactérias produtoras de butirato simbióticas, que normalmente estão presentes no intestino, às vezes são usadas como probióticos para ajudar a suprimir H. pylori infecções como um complemento à terapia antibiótica. [130] O butirato em si é um antimicrobiano que destrói o envelope celular de H. pylori induzindo a expressão de células T regulatórias (especificamente, FOXP3) e a síntese de um peptídeo antimicrobiano denominado LL-37, que surge por meio de sua ação como um inibidor da histona desacetilase. [a] [132] [133]

A substância sulforafano, que ocorre nos brócolis e na couve-flor, tem sido proposta como tratamento. [134] [135] [136] A terapia periodontal ou raspagem e alisamento radicular também foi sugerida como um tratamento adicional. [137]

Câncer Editar

Linfomas de células B da zona marginal extranodal Editar

Os linfomas extranodais de células B da zona marginal (também denominados linfomas MALT) são geralmente malignidades indolentes. Tratamento recomendado de H. pylori- linfoma de células B de zona marginal extranodal positiva do estômago, quando localizado (isto é, estágio I e II de Ann Arbor), emprega um dos regimentos de inibidores de bomba de prótons de antibiótico listados no H. pylori protocolos de erradicação.Se o regime inicial não erradicar o patógeno, os pacientes serão tratados com um protocolo alternativo. A erradicação do patógeno é bem-sucedida em 70–95% dos casos. [138] Cerca de 50-80% dos pacientes que experimentam a erradicação do patógeno desenvolvem em 3-28 meses uma remissão e controle clínico de longo prazo de seu linfoma. A radioterapia no estômago e nódulos linfáticos circundantes (ou seja, peri-gástricos) também foi usada para tratar com sucesso esses casos localizados. Pacientes com doença não localizada (isto é, estágio III e IV sistêmico de Ann Arbor) que estão livres de sintomas foram tratados com espera vigilante ou, se sintomáticos, com o medicamento de imunoterapia, rituximabe, (administrado por 4 semanas) combinado com o medicamento de quimioterapia , clorambucil, por 6-12 meses 58% desses pacientes atingem uma taxa de sobrevida livre de progressão de 58% em 5 anos. Pacientes frágeis em estágio III / IV foram tratados com sucesso apenas com rituximabe ou com o medicamento de quimioterapia, ciclofosfamida. [139] Apenas casos raros de H. pylori- linfoma extranodal de células B de zona marginal positiva do cólon foram tratados com sucesso com um regime de inibidor de bomba de prótons com antibióticos, os tratamentos atualmente recomendados para esta doença são ressecção cirúrgica, ressecção endoscópica, radiação, quimioterapia ou, mais recentemente, rituximabe. [13] Nos poucos casos relatados de H. pylori-linfoma extranodal de células B de zona marginal positiva do esôfago, doença localizada foi tratada com sucesso com esquemas de inibidores da bomba de prótons com antibióticos, no entanto, a doença avançada parece menos responsiva ou não responsiva a esses esquemas, mas parcialmente responsiva ao rituximabe. [36] A terapia de erradicação do inibidor da bomba de prótons com antibiótico e a radioterapia localizada têm sido usadas com sucesso para tratar linfomas de células B extranodais da zona marginal positiva para H. pylori, no entanto, a radioterapia tem dado resultados ligeiramente melhores e, portanto, foi sugerido ser o tratamento preferencial da doença. [35] O tratamento de H. pylori- o linfoma extranodal de células B de zona marginal positiva do adenexa ocular com regimes de antibiótico / inibidor da bomba de prótons atingiu taxas de sobrevida livre de falha de 2 anos e 5 anos de 67% e 55%, respectivamente, e uma taxa livre de progressão de 5 anos de 61%. [37] No entanto, o tratamento de escolha geralmente reconhecido para pacientes com envolvimento sistêmico usa vários medicamentos de quimioterapia, muitas vezes combinados com rituximabe. [140]

Linfoma difuso de grandes células B Editar

O linfoma difuso de grandes células B é um câncer muito mais agressivo do que o linfoma extranodal de células B de zona marginal. Casos desta malignidade que são H. pylori-positivo pode ser derivado do último linfoma [141] e são menos agressivos, bem como mais suscetíveis ao tratamento do que H. pylori casos negativos. [142] [143] Vários estudos recentes sugerem fortemente que localizada, em estágio inicial difusa Helicobacter pylori linfoma difuso de grandes células B positivo, quando limitado ao estômago, pode ser tratado com sucesso com regimes de inibidores da bomba de prótons com antibióticos. [14] [142] [144] [143] No entanto, esses estudos também concordam que, dada a agressividade do linfoma difuso de grandes células B, os pacientes tratados com um desses H. pylori os regimes de erradicação devem ser seguidos cuidadosamente. Se não houver resposta ou piorar clinicamente com esses regimes, esses pacientes devem ser trocados para uma terapia mais convencional, como quimioterapia (por exemplo, CHOP ou um regime semelhante a CHOP), imunoterapia (por exemplo, rituximabe), cirurgia e / ou radioterapia local. [142] H. pylori linfoma difuso de grandes células B positivo foi tratado com sucesso com um ou uma combinação desses métodos. [143]

Adenocarcinoma de estômago Editar

O Helicobacter pylori está ligado à maioria dos casos de adenocarcinoma gástrico, particularmente aqueles que estão localizados fora da cárdia do estômago (isto é, junção esôfago-estômago). [16] O tratamento para esse câncer é altamente agressivo, mesmo com doenças localizadas, sendo tratadas sequencialmente com quimioterapia e radioterapia antes da ressecção cirúrgica. [145] Uma vez que este câncer, uma vez desenvolvido, é independente de H. pylori infecção, os regimes de inibidores da bomba de prótons com antibióticos não são usados ​​no seu tratamento. [16]

Helicobacter pylori coloniza o estômago e induz gastrite crônica, uma inflamação do estômago de longa duração. A bactéria persiste no estômago por décadas na maioria das pessoas. A maioria dos indivíduos infectados por H. pylori nunca experimentou sintomas clínicos, apesar de ter gastrite crônica. Cerca de 10-20% dos colonizados por H. pylori em última análise, desenvolvem úlceras gástricas e duodenais. [24] H. pylori a infecção também está associada a um risco vitalício de 1–2% de câncer de estômago e a menos de 1% de risco de linfoma MALT gástrico. [24]

Na ausência de tratamento, H. pylori Acredita-se que a infecção - uma vez estabelecida em seu nicho gástrico - persiste por toda a vida. [8] Em idosos, entretanto, a infecção provavelmente pode desaparecer à medida que a mucosa do estômago se torna cada vez mais atrófica e inóspita à colonização. A proporção de infecções agudas que persistem não é conhecida, mas vários estudos que acompanharam a história natural em populações relataram eliminação espontânea aparente. [146] [147]

Evidências crescentes sugerem H. pylori tem um papel importante na proteção de algumas doenças. [148] A incidência de refluxo ácido, esôfago de Barrett e câncer de esôfago tem aumentado dramaticamente ao mesmo tempo que H. pylori a presença de diminui. [149] Em 1996, Martin J. Blaser avançou a hipótese de que H. pylori tem um efeito benéfico ao regular a acidez do conteúdo do estômago. [72] [149] A hipótese não é universalmente aceita, pois vários ensaios clínicos randomizados não conseguiram demonstrar a piora dos sintomas da doença de refluxo ácido após a erradicação de H. pylori. [150] [151] No entanto, Blaser reafirmou sua visão de que H. pylori é um membro da flora normal do estômago. [15] Ele postula que as mudanças na fisiologia gástrica causadas pela perda de H. pylori são responsáveis ​​pelo recente aumento na incidência de várias doenças, incluindo diabetes tipo 2, obesidade e asma. [15] [152] Seu grupo recentemente mostrou que H. pylori a colonização está associada a uma menor incidência de asma infantil. [153]

Pelo menos metade da população mundial está infectada pela bactéria, tornando-a a infecção mais disseminada no mundo. [154] As taxas reais de infecção variam de nação para nação; o mundo em desenvolvimento tem taxas de infecção muito mais altas do que o Ocidente (Europa Ocidental, América do Norte, Australásia), onde as taxas são estimadas em cerca de 25%. [154]

A idade em que alguém adquire essa bactéria parece influenciar o resultado patológico da infecção. Pessoas infectadas em idade precoce tendem a desenvolver uma inflamação mais intensa que pode ser seguida por gastrite atrófica com um risco subsequente maior de úlcera gástrica, câncer gástrico ou ambos. A aquisição em idade avançada traz diferentes alterações gástricas com maior probabilidade de levar à úlcera duodenal. [8] As infecções geralmente são adquiridas na primeira infância em todos os países. [24] No entanto, a taxa de infecção de crianças nas nações em desenvolvimento é maior do que nas nações industrializadas, provavelmente devido às más condições sanitárias, talvez combinadas com menor uso de antibióticos para patologias não relacionadas. Em nações desenvolvidas, atualmente é incomum encontrar crianças infectadas, mas a porcentagem de pessoas infectadas aumenta com a idade, com cerca de 50% infectados para aqueles com mais de 60 anos, em comparação com cerca de 10% entre 18 e 30 anos. [154] A prevalência mais alta entre os idosos reflete as taxas de infecção mais altas no passado quando os indivíduos eram crianças, e não uma infecção mais recente em uma idade posterior do indivíduo. [24] Nos Estados Unidos, a prevalência parece mais alta nas populações afro-americanas e hispânicas, provavelmente devido a fatores socioeconômicos. [155] [156] A menor taxa de infecção no Ocidente é amplamente atribuída a padrões de higiene mais elevados e ao uso disseminado de antibióticos. Apesar das altas taxas de infecção em certas áreas do mundo, a frequência geral de H. pylori a infecção está diminuindo. [157] No entanto, a resistência aos antibióticos está aparecendo em H. pylori muitas cepas resistentes ao metronidazol e à claritromicina são encontradas na maior parte do mundo. [158]

Helicobacter pylori migrou para fora da África junto com seu hospedeiro humano cerca de 60.000 anos atrás. [159] Pesquisas recentes afirmam que a diversidade genética em H. pylori, como a de seu hospedeiro, diminui com a distância geográfica da África Oriental. Usando os dados de diversidade genética, os pesquisadores criaram simulações que indicam que a bactéria parece ter se espalhado da África Oriental há cerca de 58.000 anos. Seus resultados indicam que os humanos modernos já foram infectados por H. pylori antes de suas migrações para fora da África, e permaneceu associado a hospedeiros humanos desde então. [160]

H. pylori foi descoberto pela primeira vez no estômago de pacientes com gastrite e úlceras em 1982 pelos drs. Barry Marshall e Robin Warren, de Perth, Austrália Ocidental. Na época, o pensamento convencional era que nenhuma bactéria poderia viver no ambiente ácido do estômago humano. Em reconhecimento à sua descoberta, Marshall e Warren receberam o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2005. [161]

Antes da pesquisa de Marshall e Warren, cientistas alemães encontraram bactérias em forma de espiral no revestimento do estômago humano em 1875, mas não conseguiram cultivá-las e os resultados foram esquecidos. [149] O pesquisador italiano Giulio Bizzozero descreveu bactérias de formato semelhante vivendo no ambiente ácido do estômago de cães em 1893. [162] O professor Walery Jaworski da Universidade Jagiellonian em Cracóvia investigou sedimentos de lavagens gástricas obtidas por lavagem de humanos em 1899. Entre algumas bactérias semelhantes a bastonetes, ele também encontrou bactérias com uma forma espiral característica, que ele chamou Vibrio rugula. Ele foi o primeiro a sugerir um possível papel desse organismo na patogênese das doenças gástricas. Seu trabalho foi incluído no Manual de Doenças Gástricas, mas teve pouco impacto, pois foi escrito em polonês. [163] Vários pequenos estudos conduzidos no início do século 20 demonstraram a presença de hastes curvas nos estômagos de muitas pessoas com úlceras pépticas e câncer de estômago. [164] O interesse na bactéria diminuiu, no entanto, quando um estudo americano publicado em 1954 não conseguiu observar a bactéria em 1180 biópsias de estômago. [165]

O interesse em entender o papel das bactérias nas doenças estomacais foi reacendido na década de 1970, com a visualização de bactérias nos estômagos de pessoas com úlcera gástrica. [166] A bactéria também foi observada em 1979, por Robin Warren, que a pesquisou mais com Barry Marshall em 1981. Após tentativas malsucedidas de cultivar a bactéria do estômago, eles finalmente conseguiram visualizar as colônias em 1982, quando saíram involuntariamente suas placas de Petri incubando por cinco dias no fim de semana da Páscoa. Em seu artigo original, Warren e Marshall argumentaram que a maioria das úlceras estomacais e gastrite eram causadas por infecção bacteriana e não por estresse ou comida apimentada, como se presumia antes. [10]

Algum ceticismo foi expresso inicialmente, mas dentro de alguns anos, vários grupos de pesquisa verificaram a associação de H. pylori com gastrite e, em menor grau, úlceras. [167] Para demonstrar H. pylori causou gastrite e não foi apenas um espectador, Marshall bebeu um copo de H. pylori cultura. Ele adoeceu com náuseas e vômitos vários dias depois. Uma endoscopia 10 dias após a inoculação revelou sinais de gastrite e a presença de H. pylori. Esses resultados sugeriram H. pylori foi o agente causador. Marshall e Warren passaram a demonstrar que os antibióticos são eficazes no tratamento de muitos casos de gastrite. Em 1987, o gastroenterologista de Sydney Thomas Borody inventou a primeira terapia tripla para o tratamento de úlceras duodenais. [168] Em 1994, o National Institutes of Health afirmou que a maioria das úlceras duodenais e gástricas recorrentes foram causadas por H. pylori, e os antibióticos recomendados sejam incluídos no regime de tratamento. [169]

A bactéria foi inicialmente nomeada Campylobacter pyloridis, então renomeado C. pylori em 1987 (pylori sendo o genitivo de piloro, a abertura circular que vai do estômago ao duodeno, da palavra grega antiga πυλωρός, o que significa porteiro. [170]). [171] Quando o sequenciamento do gene do RNA ribossômico 16S e outras pesquisas mostraram em 1989 que a bactéria não pertencia ao gênero Campylobacter, foi colocado em seu próprio gênero, Helicobacter do grego antigo έλιξ (hélice) "espiral" ou "bobina". [170] [172]

Em outubro de 1987, um grupo de especialistas se reuniu em Copenhague para fundar o Helicobacter Study Group (EHSG), um grupo internacional de pesquisa multidisciplinar e a única instituição focada em H. pylori. [173] O Grupo está envolvido no Workshop Internacional Anual sobre Helicobacter e bactérias relacionadas, [174] os Relatórios de Consenso de Maastricht (Consenso Europeu sobre a gestão de H. pylori), [175] [121] [176] [177] e outros projetos educacionais e de pesquisa, incluindo dois projetos internacionais de longo prazo:

  • Registro europeu em H. pylori Management (Hp-EuReg) - um banco de dados que registra sistematicamente a prática clínica de rotina de gastroenterologistas europeus. [178]
  • Ótimo H. pylori gerenciamento na atenção primária (OptiCare) - um projeto educacional de longo prazo com o objetivo de disseminar as recomendações baseadas em evidências do Consenso de Maastricht IV para médicos da atenção primária na Europa, financiado por uma bolsa educacional da United European Gastroenterology. [179] [180]

Resultados de em vitro estudos sugerem que os ácidos graxos, principalmente os ácidos graxos poliinsaturados, têm um efeito bactericida contra H. pylori, mas seu na Vivo efeitos não foram comprovados. [181]


É difícil se livrar de

H. pylori é teimoso. Se você fosse uma bactéria, pensaria em um milhão de maneiras de permanecer vivo, certo? O H. pylori tem o cérebro, então ele decidiu & # 8220h esconder & # 8221 e se enterrar na camada de muco no revestimento do estômago - e em outros lugares que infecta. Você não pode simplesmente matá-lo sem provocá-lo.

Não só isso, mas mesmo depois de erradicá-lo, pode levar até 6+ meses para finalmente começar a se sentir realmente normal novamente, porque pode causar muitos danos. Seu corpo precisa de tempo para reconstruir os estoques de nutrientes e aprender como funcionar como o corpo pretendia (sem as bactérias prosperando em você).


Pontos chave

Resistência a antibióticos em Helicobacter pylori é uma ameaça global para a saúde humana.

Os atributos que impulsionam essa resistência incluem principalmente mutações codificadas cromossomicamente, mas também alterações fisiológicas, como regulação prejudicada da absorção e / ou efluxo de drogas e formação de biofilme e cocóide.

H. pylori freqüentemente exibe três perfis diferentes de resistência, incluindo resistência a um único medicamento, resistência a múltiplos medicamentos e heterorresistência, provavelmente com mecanismos fundamentais aninhados e implicações clínicas.

Em pacientes individuais, os mecanismos de resistência implantados por H. pylori causar falhas no tratamento, dificuldades diagnósticas e ambigüidade na interpretação clínica dos resultados terapêuticos.

Em escala populacional, o aumento da resistência aos antibióticos globalmente levou a uma diminuição substancial na H. pylori eficácia do tratamento e provavelmente um risco aumentado de complicações, como úlceras pépticas e câncer gástrico.

Para combater essa resistência, os esforços necessários incluem o desenvolvimento de vacinas eficientes, o estabelecimento de novas estratégias de tratamento, o aprimoramento das ferramentas diagnósticas para otimizar as decisões clínicas e uma melhor compreensão dos mecanismos de condução.


Reconhecimentos

Agradecemos a Ina Schleicher (HZI Braunschweig, Alemanha), a Dra. Sabine Brandt (University Magdeburg, Alemanha) e a Dra. Marguerite Clyne (UCD Dublin, Irlanda) pelo suporte técnico. Agradecemos também aos drs. Patricia Guerry (Universidade Estadual de Fayetteville, EUA), Michael Konkel (Universidade Pullman, EUA), Michael Hensel (Universidade Osnabrueck, Alemanha), Thomas Meyer (Instituto Max Planck para Biologia de Infecção em Berlim, Alemanha) e Juergen Wehland (HZI Braunschweig, Alemanha) para fornecer os patógenos indicados. A obra de S.B. é apoiado por uma concessão SFI (UCD 09 / IN.1 / B2609).


H. pylori Fatores de virulência: influência no sistema imunológico e na patologia

Helicobacter pylori é o agente bacteriano crônico mais difundido em humanos e é bem conhecido por sua associação com úlcera e câncer gástrico, ambos representando importantes questões socioeconômicas e de saúde global. Dado o alto nível de adaptação e coevolução desta bactéria com seu hospedeiro humano, uma visão completa e multidirecional das características microbiológicas específicas desta infecção, bem como da fisiologia do hospedeiro, é necessária para desenvolver novos meios de prevenção da terapia. Esta revisão visa apontar alguns desses ângulos potencialmente importantes, que devem ser considerados mutuamente ao estudar H. pyloriPatogenicidade. As mudanças biológicas do hospedeiro devido aos fatores de virulência são um pilar valioso de H. pylori pesquisas assim como os mecanismos pelos quais as bactérias provocam essas mudanças. Neste contexto, moléculas de adesão necessárias e fatores de virulência significativos de H. pylori são discutidos. Além disso, aborda-se o metabolismo das bactérias, um dos aspectos mais importantes para um melhor entendimento da fisiologia bacteriana e consequentemente possíveis estratégias terapêuticas e profiláticas.Por outro lado, discutimos as recentes provas experimentais da "hipótese da higiene" em correlação com HelicobacterInfecção, o que adiciona outro aspecto de complexidade a esta infecção.

1. Introdução

Helicobacter pylori (H. pylori) é uma bactéria em forma de hélice, microaerofílica, Gram-negativa e flagelada. Esta bactéria é um dos patógenos humanos mais importantes, infectando mais de 50% da população humana. H. pylori e a humanidade teve um relacionamento antigo por pelo menos 50.000 anos [1]. Infecção com H. pylori geralmente é adquirido na primeira infância e persiste por toda a vida [2]. Embora mais de 80% dos indivíduos infectados sejam assintomáticos [3], a infecção pode causar úlcera péptica, gastrite e câncer gástrico. Assim, sendo reconhecida como o principal agente causador do câncer gástrico, a OMS classificou H. pylori como um cancerígeno de classe I. H. pylori coloniza exclusivamente o estômago, onde induz inflamação e afeta a fisiologia gástrica. Existem mecanismos de adaptação bem caracterizados, que ancestrais H. pylori desenvolveram ao longo do tempo. Por meio da seleção e coevolução, essa bactéria estabeleceu medidas pelas quais evita ativa e passivamente a resposta imunológica humana. Dada a ampla prevalência dessa infecção, seu impacto socioeconômico e as taxas crescentes de resistência aos antibióticos em todo o mundo, novos meios de tratamento e prevenção serão necessários. Portanto, é essencial compreender as capacidades únicas do metabolismo, os fatores de virulência, bem como o mecanismo de evasão imune dessa bactéria e seu impacto na maquinaria de defesa humana.

O genoma deste organismo foi totalmente sequenciado em 1997 [4, 5], o que facilitou e acelerou novos estudos sobre a biologia, patologia e imunologia de H. pylori infecção. Curiosamente, seu genoma tem um tamanho de apenas um terço de E-coliDo genoma [6], possivelmente refletindo o alto grau de especialização desta bactéria. Ao lado H. pyloriFerramentas impressionantes que afetam diretamente as células hospedeiras e suas moléculas de ligação que facilitam a ancoragem da bactéria ao seu hospedeiro, a bactéria possui fatores metabólicos que a permitem alterar com sucesso o nicho ambiental extremo para seu próprio benefício. Além disso, existem estudos abrangentes, mas principalmente epidemiológicos, que descrevem uma relação simbiótica entre o homem e Helicobacter. Na presente revisão, enfocaremos os fatores bacterianos envolvidos na adesão, patogênese e inflamação, bem como alguns aspectos-chave da H. pylori metabolismo, que fornecerá uma visão sobre a biologia da bactéria e sua relação simbiótica com seu hospedeiro humano.

2. H. pyloriAdesivos

As adesinas são proteínas da superfície celular bacteriana que permitem a aderência bacteriana às células. A aderência de patógenos às células epiteliais da mucosa é o primeiro passo necessário para a colonização e patogênese. A adesão de H. pylori para a mucosa gástrica é importante para proteção de mecanismos como pH ácido, muco e esfoliação [7]. H. pylori As adesinas são consideradas fatores de virulência bacteriana e estão envolvidas em vários processos durante as fases iniciais e crônicas da infecção. Eles também contribuem para o resultado diferencial em pacientes infectados, desencadeando o desenvolvimento da doença. H. pylori os fatores adesivos pertencem à maior família de proteínas da membrana externa (OMP) da bactéria, a saber, a família Hop. A família Hop contém as adesinas mais conhecidas de H. pylori como BabA, SabA, AlpA / B, HopZ e OipA.

2.1. BabA

O primeiro identificou e provavelmente melhor caracterizou a adesina de H. pylori é uma proteína de 78 KDa denominada BabA (adesão de ligação ao antígeno do grupo sanguíneo). BabA (HopS ou OMP28) pode se ligar a humanos

(α-1, 3/4-difucosilado) e resíduos de fucose terminais relacionados em antígenos do grupo sanguíneo O (antígeno H), A e B em células epiteliais gástricas [8, 9]. Esses estudos iniciais foram posteriormente substanciados em coortes maiores, que mostraram uma coevolução e adaptação desse fator de adesão com antígenos de grupo sanguíneo humano servindo como receptores [10-12].

Atualmente babA1 e babA2, que codificam BabA, foram clonados [13], dos quais babA2 é o gene funcionalmente ativo. Foi demonstrado que a presença de babA gene se correlaciona com a presença de cagA (gene A associado à citotoxina) e vacA (gene A vacuolante da citotoxina), e a presença de todos os três genes aumenta o risco de gastrite, bem como de úlcera, câncer gástrico e linfoma MALT [14]. No nível molecular, a adesão mediada por BabA às células epiteliais gástricas é um importante mecanismo patogênico, que pode influenciar o curso da doença por meio do agravamento das respostas inflamatórias no estômago [12]. BabA / binding parece também estar envolvido na indução de quebras de fita dupla de DNA e, conseqüentemente, danos ao DNA em células hospedeiras [15]. A análise imunológica das respostas inflamatórias no estômago revelou que as cepas BabA-positivas colonizam mais densamente e induzem uma secreção mais forte de IL-8 na mucosa em comparação com as cepas deficientes em BabA [16]. Gerbilos infectados com BabA + H. pylori cepas mostraram níveis mais altos de lesão da mucosa em comparação com cepas de expressão baixa ou nenhuma expressão de BabA [17]. Ligação mediada por BabA de H. pylori para pode desencadear cagSinalização de células hospedeiras dependente de PAI e produção consecutiva de citocinas pró-inflamatórias [18]. Curiosamente, estudos em macacos rhesus [19] e gerbils da Mongólia [17] mostraram que a expressão de BabA é perdida durante o curso mais longo da infecção, possivelmente porque outros mecanismos de aderência assumem o controle. Isso poderia explicar que as mudanças na expressão da proteína da membrana externa podem desempenhar um papel substancial na H. pylori adaptação ao epitélio gástrico do hospedeiro para promover aderência ideal durante a infecção crônica.

2.2. SabA

A adesina de ligação ao ácido siálico HopP ou OMP17 é uma adesina de 70 kDa de H. pylori que se liga a sialil-dimérico-Lewis x (

) [20]. Após a colonização inicial mediada por BabA, H. pylori a infecção leva à regulação positiva da expressão, permitindo a ligação mediada por SabA. Curiosamente, a erradicação de H. pylori diminui o nível de expressão [21]. Além disso, a adesão de H. pylori à laminina da proteína da matriz extracelular é mediada por SabA [22].

A adesina SabA pode ainda ligar os carboidratos sialilados nos granulócitos e induzir uma explosão oxidativa nessas células [23]. Além disso, o SabA se liga às estruturas sialiladas expressas nos eritrócitos e leva à hemaglutinação [10]. A densidade de colonização de H. pylori em pacientes a falta foi mantida devido ao SabA. Assim, em pacientes com expressão fraca ou nenhuma expressão, a expressão no epitélio gástrico desempenha um papel compensatório na manutenção de H. pylori colonização. [24].

2.3. AlpA / B

Os genes altamente homólogos alpa e alpb codificam as lipoproteínas associadas à aderência AlpA (HopC ou OMP20) e AlpB (HopB ou OMP21) [4, 25]. As proteínas AlpA e AlpB coproduzidas estão envolvidas na adesão ao tecido gástrico [26, 27]. Ambas as proteínas podem se ligar à laminina de camundongo em vitro [28] e pode induzir a indução de IL-6 e IL-8 em linhas celulares gástricas [29]. A ausência de AlpA ou AlpB não só reduziu a carga bacteriana no estômago em um modelo de cobaia e gerbil de H. pylori infecção [30, 31], mas também levou a uma menor colonização bacteriana em camundongos C57BL / 6 [29]. Presentemente, nenhum receptor hospedeiro foi detectado para qualquer uma destas adesinas.

2.4. HopZ

Estudos de imunofluorescência mostraram a presença de HopZ (74 kDa) em H. pylori células. Além disso, HopZ parece mediar a aderência às linhas de células epiteliais gástricas, uma vez que a ligação bacteriana é significativamente reduzida em cepas nocaute de HopZ [32]. A função exata do HopZ, no entanto, ainda não está clara. Em um modelo de cobaia de H. pylori infecção, as cepas mutantes HopZ não afetaram a colonização do estômago [31]. Por outro lado, a inativação de HopZ reduziu a capacidade de H. pylori para sobreviver no estômago em uma cepa de camundongo transgênico, mas não nos controles do tipo selvagem em um modelo de gastrite atrófica crônica [33]. O receptor do hospedeiro para HopZ ainda é desconhecido.

2,5. OipA

A proteína A inflamatória externa (HopH ou OMP13) é uma proteína pró-inflamatória de 35 kDa. O papel exato do OipA ainda não está claro. Enquanto OipA foi capaz de aumentar a secreção de IL-8 de linhas de células epiteliais gástricas [34] e sua função combinada com cag PAI (a ilha de patogenicidade cag) induziu inflamação através da fosforilação de diferentes vias de sinalização [35-38], a cepa OipA mutante poderia não alterar em vitro A secreção de IL-8 de linhas de células gástricas [39] e a inflamação em gerbils infectados com cepas mutantes OipA não foram atenuadas [40]. A expressão funcional de OipA de H. pylori está associado a úlceras duodenais e câncer gástrico [40-42]. Presentemente, nenhum receptor hospedeiro para OipA foi identificado.

3. H. pylori Fatores de virulência envolvidos na inflamação gástrica

A inflamação crônica provocada por H. pylori na mucosa gástrica desempenha um papel importante no desenvolvimento do câncer gástrico. Vários fatores de virulência bacteriana contribuem para a resposta inflamatória para H. pylori tanto pela alteração das vias de sinalização do hospedeiro importantes para manter a homeostase do tecido nas células epiteliais, quanto pela estimulação diferencial das células imunes inatas. Destes, a ilha de patogenicidade cag (PAI), CagA e VacA são os mais bem caracterizados. No entanto, outros determinantes bacterianos como γ-glutamiltranspeptidase (gGT), o gene promotor de úlcera duodenal (dupA) ou peptidoglicano também demonstraram ser importantes indutores de inflamação gástrica.

3.1. CagPAI

Cepas de virulência de H. pylori possuir o cagPAI. Esta região de 40 kb contém 31 regiões codificantes potenciais [43], que codificam os diferentes componentes de um sistema de secreção tipo IV (T4SS). Alguns desses componentes são essenciais para a translocação de CagA, como CagT [44], enquanto outros, adicionalmente, desempenham um papel importante na resposta inflamatória do hospedeiro. Por exemplo, a recombinação de DNA em CagY foi encontrada para alterar a função do T4SS e proposta para modular a resposta imune do hospedeiro para promover a persistência bacteriana [45], enquanto CagL induz inflamação ao interagir com integrinas do hospedeiro e induzir a secreção de IL-8 em um CagA translocação e maneira independente de NOD1 [46].

Após a montagem do T4SS e formação do pilus, CagA é translocado em células hospedeiras onde pode sofrer fosforilação em sítios EPIYA [47] por dois tipos de quinases: SRC e ABL. As quinases SRC medeiam a fosforilação inicial de CagA, preferencialmente em motivos EPIYA-C (e EPIYA-D), enquanto as quinases ABL fosforilam qualquer sítio EPIYA posteriormente durante o curso da infecção [48]. CagA fosforilado e não fosforilado pode interagir com várias proteínas do hospedeiro e, assim, alterar a sinalização da célula hospedeira, desempenhando um papel crucial na H. pylori-inflamação induzida. Vários estudos indicam que o CagA pode ativar diretamente o NF-

B e induzem a liberação de IL-8 [49, 50]. Além disso, a ativação e a inflamação do NF-B foram significativamente aumentadas na mucosa gástrica de gerbilos da Mongólia infectados com H. pylori Bactéria proficiente em CagA. No entanto, outros estudos sugerem que a ativação da expressão de NF-B e IL-8 é dependente do T4SS, mas independente do CagA em momentos iniciais [51]. No entanto, embora a ativação direta do NF-B e da sobrerregulação de IL-8 permaneça controversa, é claro que a presença de cagO PAI conduz a resposta pró-inflamatória das células epiteliais gástricas. O CagA não é apenas injetado nas células epiteliais gástricas, mas também pode ser injetado nas células linfóides B [52] e nas células dendríticas (DCs) murinas e humanas [53, 54]. Curiosamente, a translocação de CagA em DCs suprime a resposta imune do hospedeiro, reduzindo a secreção de citocinas pró-inflamatórias como IL-12p40 e aumentando a expressão da citocina supressora IL-10 [54], indicando um papel pró e antiinflamatório duplo para CagA durante H. pylori infecção dependente do contexto celular.

Além do CagA, o peptidoglicano também pode ser entregue às células hospedeiras através do T4SS e das vesículas da membrana externa [55]. O reconhecimento de peptidoglicano por NOD1 induz a produção de citocinas pró-inflamatórias MIP-2, β-defensinas e IL-8 através da ativação de NF-B, p38 e sinalização de Erk nas células hospedeiras [56, 57]. Além disso, a ativação de NOD1 por peptidoglicano regula a produção de interferon tipo I, que pode afetar a diferenciação de células Th1 [58]. Modificações em sua estrutura parecem ser essenciais para amortecer a detecção do sistema imunológico do hospedeiro e contribuir para a persistência bacteriana [59, 60]. Além disso, a resposta reduzida de citocinas da mucosa foi detectada em camundongos com deficiência de NOD1 infectados com cagPAI positivo H. pylori cepas [56], indicando que a sinalização de peptidoglicano-NOD1 é importante na resposta imune para H. pylori.

3.2. VacA

Tudo H. pylori cepas carregam o vacA gene, que codifica a proteína formadora de poros secretada VacA. Os níveis de expressão, a toxicidade específica do tipo de célula e a gravidade da doença estão ligados à variação da sequência em diferentes domínios de VacA [61]. O VacA é secretado pela bactéria por meio de um sistema de secreção autotransportado do tipo V e entra nas células hospedeiras por endocitose. Uma vez internalizado, o VacA se acumula dentro de diferentes compartimentos celulares e induz a apoptose [62]. Além disso, o VacA interrompe as conexões estreitas das células epiteliais e é distribuído na lâmina própria, onde encontra células T recrutadas para os locais de infecção. Como resultado, a proliferação de células T e as funções efetoras são inibidas, permitindo a persistência da bactéria [63]. Também foi relatado que o VacA tem um efeito indireto sobre as células T e os mecanismos ainda são desconhecidos. VacA pode induzir tolerância a DC e indução de células T regulatórias, no entanto, este efeito ainda não foi documentado em células humanas [64]. Embora o VacA influencie a resposta inflamatória do hospedeiro principalmente pela supressão da ativação das células T, a toxina também induz um efeito pró-inflamatório nas células T, que é mediado pela ativação de NF-B e leva à regulação positiva de IL-8 [65]. Além disso, a interrupção da autofagia induzida por VacA é outro mecanismo pelo qual pode causar inflamação gástrica [66].

3.3. gGT

gGT é constitutivamente expresso por todos H. pylori cepas e a presença de gGT mostraram-se essenciais para o estabelecimento da infecção em camundongos [67]. Foi mostrado que um H. pylori proteína secretada de baixo peso molecular suprimiu a proliferação de células T [68]. Estudos posteriores identificaram esse fator inibitório como gGT e mostraram que a interrupção da via de sinalização de Ras era o mecanismo molecular empregado pelo gGT para induzir a parada do ciclo de células T [69]. Dados mais recentes em modelos murinos de infecção, bem como nossos próprios resultados não publicados em células dendríticas humanas, indicam que gGT contribui para a tolerização de DC, distorcendo a resposta das células T em direção a um fenótipo regulatório [64]. No entanto, mais investigações são necessárias para elucidar como gGT induz tolerância a DC. Além disso, a gGT contribui para a inflamação gástrica por meio da geração de H2O2, ativação subsequente de NF-B e regulação positiva de IL-8 em células epiteliais gástricas primárias [70]. Em um relatório mais recente, Rimbara et al. propõem que a privação de glutamina induzida por gGT seja responsável pela indução da inflamação gástrica e por aumentar o risco de desenvolver câncer gástrico [71].

3.4. dupA

dupA é um interessante e ainda não totalmente caracterizado H. pylori fator de virulência envolvido na inflamação. Uma associação entre dupA e níveis aumentados de expressão de IL-8 foi observada na mucosa gástrica de H. pyloriindivíduos infectados [72-74], mas nem dupA1 nem dupA2 induziram a secreção de IL-8 pelas células epiteliais gástricas. Verificou-se que dupA1 aumenta a expressão de citocinas pró-inflamatórias, mais marcadamente IL-12p40, IL-12p70 e IL-23 por células mononucleares CD14 +, o que pode explicar como dupA1 contribui para a inflamação gástrica [73].

4. Metabolismo de H. pylori

Além de potenciais fatores de virulência e moléculas de adesão com um efeito direto nas células hospedeiras, principalmente explicados acima, existem alguns outros mecanismos metabólicos que não são por conjunto considerados como fatores de virulência. Estes devem ser levados em consideração como potenciais alvos terapêuticos ou profiláticos no contexto da colonização crônica do estômago humano. H. pylori é um organismo microaerofílico que requer uma pequena quantidade de oxigênio (3 a 7 por cento) para suas atividades metabólicas e não pode ser cultivado em concentrações mais altas de oxigênio como microorganismos totalmente aeróbios [75]. Por meio do sequenciamento do genoma completo de H. pylori em estudos experimentais do metabolismo bacteriano, inferiu-se que várias vias estão faltando para a biossíntese de aminoácidos essenciais, lipídios e nucleotídeos em comparação com outros microorganismos como E. coli. Embora os aminoácidos e lipídios também possam ser fontes potenciais de carbono e energia [76, 77], a glicose parece ser a única fonte de carboidrato utilizada pela bactéria [78]. Foi relatado que H. pylori explora não só a fosforilação oxidativa, mas também os processos de fermentação [79]. H. pylori, como outros organismos vivos, requer íons metálicos, especificamente cobalto, ferro e níquel, principalmente para atividade ou síntese de suas enzimas [80-82]. Além disso, H. pylori a infecção pode causar distúrbios metabólicos do hospedeiro, como anemia por deficiência de ferro, devido à absorção direta desses oligoelementos pela bactéria ou ao impedir sua absorção ou tráfico [83-85].

Na hora de H. pyloriDescoberta de Marshall e Warren, foi relatado que esta bactéria não possuía o mecanismo fermentativo e era incapaz de catalisar carboidratos [86]. Poucos anos depois, Mendz e Hazell descobriram enzimas da via da pentose fosfato, bem como a glucoquinase, que foram as primeiras sugestões de que H. pylori teve a capacidade de utilizar glicose [87]. A glicose fosforilada é processada através da via da pentose fosfato. Seu metabólito ribose 5-fosfato é essencial para a síntese e reparos de DNA [88]. Alternativamente, a glicose 6-fosfato entra na via de Entner-Doudoroff e resulta na produção de piruvato [89]. O destino do piruvato em H. pylori foi o assunto de vários estudos [79, 90, 91]. Pode ser metabolizado em acetil coenzima-A (acetil-CoA) e entrar no ciclo de Krebs para produzir succinato ou síntese de ácido graxo, ou pode passar pela fermentação e levar à produção de acetato, etanol, fumarato e lactato [57 , 82-89, 89-94]. Embora algumas enzimas envolvidas nessas vias metabólicas, como a fumarato redutase, sejam descritas como alvos potenciais para o desenvolvimento de vacinas, alguns metabólitos a jusante como o acetaldeído (produzido por aldeído - e álcool desidrogenase) são fatores de virulência conhecidos.

Os aminoácidos são considerados a principal fonte de nitrogênio e, em menor grau, as reservas potenciais de carbono e energia da bactéria. Mais simplesmente, quando a glicose ou as enzimas metabólicas envolvidas em suas vias estão em falta, H. pylori é capaz de catalisar aminoácidos como arginina, aspartato, asparagina, glutamina e serina e usá-los como nutrientes básicos [76, 90]. Algumas descobertas surpreendentemente novas com relação às enzimas, bem como aos metabólitos envolvidos no metabolismo dos aminoácidos, foram descobertas em investigações subsequentes após descrições dos requisitos de aminoácidos [76, 95] e seu metabolismo. Certas propriedades exclusivas resultam em alguns desses, como γ-glutamiltranspeptidase, catalase, requisito de alta temperatura A (HtrA) e fumarato redutase sendo descritos como fatores de virulência e foram considerados candidatos potenciais para abordagens terapêuticas e profiláticas contra H. pylori [67, 94, 96-98]. Além de aminoácidos, H. pylori é capaz de utilizar outros substratos como ureia e amônia como fonte de nitrogênio [4, 76]. O nitrogênio do amino é essencial para a síntese de outras biomoléculas, e os primeiros estudos demonstraram que o nitrogênio derivado da ureia é incorporado aos aminoácidos [99, 100]. Dentre muitas investigações extensas sobre ureia e urease, é importante apontar que a presença de grandes quantidades de urease no citoplasma e também no meio extracelular de H. pylori é único [101]. A urease é expressa constitutivamente por H. pylori e compreende mais de 10% de todo o conteúdo de proteína produzida por H. pylori [102]. Esta enzima altamente ativa é o principal fator responsável pela produção de amônia, que além do envolvimento na biossíntese também atua na resistência aos ácidos [102]. Ficou claramente demonstrado que a urease é um fator crítico de virulência essencial para a colonização do estômago. Essas propriedades específicas designaram uma posição exclusiva para a urease na pesquisa de vacinas [103, 104] e devem informar abordagens diagnósticas bem-sucedidas para H. pylori [105–107]. Deve-se enfatizar que neste trabalho apenas alguns mecanismos metabólicos ligados à virulência de H. pylori São mencionados. Outras análises fornecem uma descrição abrangente do H. pyloriMetabolismo de [2, 87, 88].

5. Relação simbiótica entre H. pylori e humano

A prevalência de H. pylori a infecção é maior em países em desenvolvimento do que em países desenvolvidos. Há evidências de que, embora a prevalência de H. pylori a infecção está diminuindo em muitos países devido a melhorias no saneamento e nas condições de vida, a prevalência de doenças alérgicas como asma e rinite aumentou em 32% nas populações ocidentais [108, 109]. Um aumento tão dramático em um período de tempo relativamente curto não pode ser atribuído apenas aos determinantes genéticos. Portanto, acredita-se que os fatores ambientais atuem como os principais fatores de risco para o desenvolvimento da asma. A relação inversa entre doenças infecciosas e atópicas nos países ocidentais é paralela às taxas decrescentes de infecções graves devido ao aumento dos padrões de higiene e à expansão da disponibilidade de antibióticos. Essa relação entre infecção e doenças alérgicas levou à formação da hipótese da higiene [110]. Estudos mais recentes atribuem essa relação a uma mudança de equilíbrio entre os subtipos de células T efetoras para células auxiliares Th2 na ausência de exposição precoce a patógenos [111, 112]. Tomadas em conjunto, essas observações sugerem que o aumento observado na prevalência de asma pode estar ligado a uma diminuição nas infecções, enquanto certos patógenos, como vírus respiratórios, podem na verdade aumentar o desenvolvimento da asma [113, 114]. Embora os dados atuais se baseiem principalmente em associações epidemiológicas, algumas ligações funcionais ou mecanísticas foram estabelecidas [111, 115]. Neste contexto, vários estudos recentes têm investigado a associação de H. pylori infecção e doença alérgica, e dados crescentes são indicativos de uma associação inversa de H. pylori com asma e alergia [116, 117]. A aquisição de H. pylori na infância parece estar ligada à redução do risco de asma e alergia [118]. Recentemente, uma enorme análise transversal, usando dados de 7.412 participantes da Pesquisa Nacional de Exame de Saúde e Nutrição (NHANES), revelou que H. pylori a soropositividade foi inversamente associada ao início da asma antes dos 5 anos de idade e à asma atual em crianças de 3 a 13 anos [119]. Apesar do forte poder estatístico do estudo, esses resultados ainda são intensamente debatidos [120, 121]. Isso talvez seja esperado, dado o impacto socioeconômico de ambas as doenças. É importante ressaltar que as estratégias que visam erradicar amplamente H. pylori a fim de prevenir o câncer gástrico pode ter consequências inesperadas na prevalência de asma. Portanto, não é apenas um conhecimento multilateral de H. pylori como um patógeno complexo necessário, mas também, como afirma Martin Blaser, “Estudos prospectivos são necessários para compreender as relações causais e para ajudar a determinar os mecanismos intermediários” [122].

6. Conclusão

Uma melhor compreensão dos aspectos e características "multidirecionais" do H. pyloriA biologia de é de interesse fundamental para desenvolver estratégias que nos ajudem a lidar com esta infecção. Esta minirevisão tenta enfatizar alguns desses recursos diferentes. Embora a importância e o impacto de H. pyloriOs fatores de virulência bioquímica na fisiologia do hospedeiro não são desprezíveis, as moléculas de adesão e os mecanismos pelos quais a bactéria pode se ancorar e se aninhar no estômago humano são igualmente significativos. Além disso, um conhecimento abrangente do metabolismo único da bactéria ajudará na identificação de possíveis pontos fracos que podem ser aplicáveis ​​em futuras terapias. A combinação complexa de fatores ambientais, do hospedeiro e bacterianos determina a suscetibilidade e a gravidade do resultado de H. pylori infecção e patologia relacionada no subconjunto de indivíduos. Achados epidemiológicos importantes, bem como novos achados experimentais confirmaram a validade do “Hipótese de higiene”Também em relação com H. pylori. Esses dados e estudos futuros revelando o mecanismo benéfico distinto de H. pyloriA contribuição de "Hipótese de higiene”Irá nos guiar no desenvolvimento de novos medicamentos para aplicações alérgicas e imunológicas relevantes. Além disso, novos testes de diagnóstico adequados para a triagem de populações maiores facilitarão o estabelecimento de diretrizes ajustadas ao risco de H. pylori ao controle.

Conflito de interesses

Os autores declaram não haver conflito de interesses quanto à publicação deste artigo.

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Direito autoral

Copyright & # xA9 2014 Behnam Kalali et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob a Licença de Atribuição Creative Commons, que permite o uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o trabalho original seja devidamente citado.


Helicobacter pylori flagelos: perfil antigênico e imunidade protetora.

Pesquisa recente da vacina para H. pylori foi testado em ratos. A colonização do organismo é difícil de expressar porque H. pylori tem uma "indução reprodutível de imunidade esterilizante". Uma vez que a motilidade é crucial para este organismo usando seus flagelos, os pesquisadores levantaram a hipótese de que a vacina que visava os flagelos melhoraria a proteção e reduziria a colonização deste organismo. Para comprovar essa hipótese, a vacina foi testada em camundongos e observou-se que camundongos imunizados com lisado de célula inteira cultivado para as proteínas da bainha dos flagelos reduziram a colonização do organismo. No entanto, é indicado que as proteínas dos flagelos não são evidentes em "lisado de célula inteira e mostram as diferenças na antigenicidade dos anti-soros de lisado de célula inteira". [Skene]

Resistência primária a antibióticos em Helicobacter pylori cepas isoladas no norte e centro da Itália.

Para determinar a resistência aos antibióticos nas cepas de H. pylori, os pesquisadores usaram as duas cepas que foram isoladas na Itália. As duas cepas foram isoladas em dois locais, Bolonha, Norte da Itália e Roma, Itália Central. A cepa foi isolada de pacientes que nunca foram tratados para a infecção. A resistência aos antibióticos testada na cepa isolada foi claritromicina, metronidazol e levofloxacina, e o objetivo era quebrar o ponto de concentração inibitória da cepa. [Zullo] A cepa 255 teve uma taxa de resistência de 16,9%, 29,4% e 19,1% para claritromicina, metronidazol e levofloxacina. Os pacientes que apresentavam dispepsia não ulcerosa apresentaram maior taxa de resistência à claritomicina. Os pacientes italianos apresentaram maior resistência ao metronidazol e os pacientes idosos apresentaram maior resistência à levofoxacina. A resistência à levofoxacina foi mais provável de aparecer em cepas com resistência à claritomicina ou metronidazol. O estudo das três resistências aos antibióticos testadas teve uma taxa muito alta. [Zullo]

Alvejando Helicobacter pylori na carcinogênese gástrica.

Genes associados à virulência localizados na ilha de patogenicidade foram identificados como estando relacionados ao risco de câncer gástrico. Estudos recentes mostram que H. pylori foi reconhecida com "fatores bacterianos e do hospedeiro". A inflamação gástrica do hospedeiro é afetada pela virulência e pelos genes associados à citotoxina que medeiam os receptores de citocinas que desencadeiam o risco de câncer gástrico. Eles direcionaram o organismo com antibióticos e indicaram que pode prevenir o câncer gástrico, mas apenas para pacientes que ainda não desenvolveram “lesões pré-neoplásicas”. A melhor forma de prevenir o câncer gástrico é atacar o organismo com a vacinação. [Lee]


A Biologia Gástrica de Helicobacter pylori

ResumoHelicobacter pylori é um organismo neutroofílico, gram-negativo, ureolítico que é capaz de colonizar o estômago humano, mas não sobrevive em um meio definido com um pH & lt4,0, a menos que a uréia esteja presente. Para viver no ambiente gástrico, desenvolveu um repertório de mecanismos de resistência aos ácidos que podem ser classificados em respostas independentes do tempo, agudas e crônicas. A resistência ao ácido independente do tempo depende da estrutura das proteínas da membrana interna e externa do organismo que têm um ponto isoelétrico alto, reduzindo assim sua permeabilidade ao próton. A resistência aguda ao ácido depende da síntese constitutiva de uma urease ideal de pH neutro que é um heterodímero oligomérico contendo Ni 2+ das subunidades UreA e UreB. A ureia do suco gástrico é capaz de acessar rapidamente a urease intrabacteriana quando o pH periplasmático cai abaixo de -6,2 devido ao controle do pH de um canal de ureia, UreI. Isso resulta na formação de NH3, que então neutraliza o periplasma bacteriano para fornecer um pH de -6,2 e um potencial de membrana interna de -101 mV, dando uma força motriz de prótons de -200mV. UreI é uma proteína de segmento de seis transmembrana, com homologia com o amiS genes do cluster de genes da amidase e para UreI de Helicobacter hepaticus e Streptococcus salivarius. Expressão dessas proteínas UreI em Xenopus oócitos mostrou que UreI de H. pylori e H. hepaticus pode transportar ureia apenas em pH ácido, enquanto o de S. salivarius é aberto em pH neutro e ácido. A mutagênese dirigida ao local e a análise quimérica identificaram os aminoácidos implicados na manutenção do estado fechado do canal em pH neutro e outros aminoácidos que desempenham um papel estrutural na função do canal. Exclusão de ureI elimina a capacidade do organismo de sobreviver em ácido e também de colonizar o estômago do camundongo ou gerbil. No entanto, se a secreção de ácido for inibida em gerbils, os mutantes de deleção colonizam, mas são erradicados quando a secreção de ácido pode retornar, mostrando que UreI é essencial para a sobrevivência gástrica e que o habitat de H. pylori na superfície gástrica deve cair para pH 3,5 ou menos. A resposta crônica é do aumento da inserção de Ni 2+ na apo-enzima, que resulta em um aumento de três vezes na urease, que também depende da expressão de UreI. Isso permite que o organismo viva no fundo gástrico ou no antro gástrico, dependendo do nível de acidez da superfície gástrica. Existem outros efeitos do ácido na estabilidade do transcrito que podem alterar os níveis de síntese de proteínas no ácido. A incubação do organismo em pH ácido também resulta na regulação da expressão de uma variedade de genes, como algumas proteínas da membrana externa, que constituem uma resposta de tolerância ao ácido. A compreensão dessas respostas de resistência e tolerância ao ácido deve fornecer novas terapias de erradicação para esse patógeno gástrico cancerígeno.


Assista o vídeo: Helicobacter pyloriХеликобактер пилори- очередной миф или реальная опасность? (Agosto 2022).